В интактном сосуде факторы свертывания (прокоагулянты) циркулируют в форме неактивных проэнзимов. Активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию тромбина и фибрина, осуществляется двумя путями – внешним и внутренним, в зависимости от характера активирующей поверхности на начальных этапах свертывания крови. Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ). Для внутреннего пути требуется поверхность активированных тромбоцитов. Отличительной особенностью внешнего и внутреннего пути активации свертывания крови является участие различных прокоагулянтов в образовании протромбиназы, которая представляет собой комплекс из активированных факторов Ха и Vа.
Контактная активация начинается с изменений при травме сосуда. Внутренний путь образования протромбиназы начинается с активации фХП при контакте с субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки. Калликреин как кофактор аутоактивирует переход фактора XII в фактор XIIa.
Затем фХIIa при участии ВМКГ трансформирует фХI в активную форму, который, в свою очередь, активирует переход фактора IX в IXa. Далее активные формы фIX и фVIII на поверхности активированных тромбоцитов образуют теназный комплекс, который непосредственно трансформируют фХ в фХа. С момента образования фХа и, соответственно, протромбиназы процесс свертывания крови протекает по общему пути с неизменным набором факторов.
Контактная активация начинается с изменений при травме сосуда. Внутренний путь образования протромбиназы начинается с активации фХП при контакте с субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки. Калликреин как кофактор аутоактивирует переход фактора XII в фактор XIIa.
Затем фХIIa при участии ВМКГ трансформирует фХI в активную форму, который, в свою очередь, активирует переход фактора IX в IXa. Далее активные формы фIX и фVIII на поверхности активированных тромбоцитов образуют теназный комплекс, который непосредственно трансформируют фХ в фХа. С момента образования фХа и, соответственно, протромбиназы процесс свертывания крови протекает по общему пути с неизменным набором факторов.
Аномалии тромбоцитов при применении медикаментов. Многие медикаменты in vitro вызывают нарушения функции тромбоцитов, хотя очень немногие из них вызывают удлинение времени кровотечения. Прием аспирина вызывает умеренное удлинение времени кровотечения и дефектную агрегацию тромбоцитов вследствие ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы.
Большие дозы карбенициллина и других пенициллинов, цефалоспоринов удлиняют время кровотечения, которое начинается спустя несколько часов после приема и продолжается в течение нескольких дней. Могут наблюдаться нарушения адгезии, агрегации и секреции. Пенициллины in vitro нарушают взаимодействие ФфВ и агонистов агрегации мембраны тромбоцитов.Плазмозаменители – декстраны и гидроэтилкрахмал – могут удлинять время кровотечения и нарушать функцию тромбоцитов как и при диспротеинемиях. Подобный эффект оказывают некоторые противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин).
Большие дозы карбенициллина и других пенициллинов, цефалоспоринов удлиняют время кровотечения, которое начинается спустя несколько часов после приема и продолжается в течение нескольких дней. Могут наблюдаться нарушения адгезии, агрегации и секреции. Пенициллины in vitro нарушают взаимодействие ФфВ и агонистов агрегации мембраны тромбоцитов.Плазмозаменители – декстраны и гидроэтилкрахмал – могут удлинять время кровотечения и нарушать функцию тромбоцитов как и при диспротеинемиях. Подобный эффект оказывают некоторые противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин).
Многие системные заболевания осложняются качественными аномалиями функции тромбоцитов, при этом внешние или нефизиологичные компоненты плазмы имеют результатом частичное или сочетанное нарушение функций тромбоцитов.
Многие пациенты с уремией имеют геморрагический синдром, характеризующийся удлинением времени кровотечения и аномальной адгезии тромбоцитов, агрегации, секреции и прокоагулянтной активности тромбоцитов. Выявлены аномалии ФфВ в плазме, снижение GP Ib и снижение адгезии при дефекте GP IIb/IIIa. Тромбоциты при уремии показывают снижение освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны при их стимуляции. В плазме пациентов с уремией как при проведении диализа, так и без него, выявлены токсины – ингибиторы тромбоцитов, в высокой концентрации. При проведении гемодиализа уменьшается геморрагический диатез и уменьшается время кровотечения. Введение десмопрессина в дозе 0,3 мкг/кг улучшает время кровотечения и явления геморрагического диатеза у 50% пациентов.
Многие пациенты с уремией имеют геморрагический синдром, характеризующийся удлинением времени кровотечения и аномальной адгезии тромбоцитов, агрегации, секреции и прокоагулянтной активности тромбоцитов. Выявлены аномалии ФфВ в плазме, снижение GP Ib и снижение адгезии при дефекте GP IIb/IIIa. Тромбоциты при уремии показывают снижение освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны при их стимуляции. В плазме пациентов с уремией как при проведении диализа, так и без него, выявлены токсины – ингибиторы тромбоцитов, в высокой концентрации. При проведении гемодиализа уменьшается геморрагический диатез и уменьшается время кровотечения. Введение десмопрессина в дозе 0,3 мкг/кг улучшает время кровотечения и явления геморрагического диатеза у 50% пациентов.
Дефицит α-гранул (синдром серых тромбоцитов). Заболевание является редкой патологией гемостаза вследствие отсутствия в тромбоцитах морфологически распознаваемых α-гранул. В мазках крови выявляются большие серые тромбоциты. В основе болезни лежит дефект формирования гранул или их упаковки в мегакариоцитах. α-гранулы содержат много белков, таких как фактор тромбоцитов-4 (ТФ4), β-тромбоглобулин (ТГ), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), тромбоспондин, ФфВ, фибриноген и др. Снижение этих белков является причиной кровоизлияний в кожу и слизистые и удлинения времени кровотечения. Количество тромбоцитов обычно снижено (60,0-100,0·109/л); как правило, наблюдается и снижение коллаген-индуцированной агрегации.
Дефицит плотных гранул (болезнь нарушения пула б-гранул). Диагноз выставляется на основании выявления снижения продуктов б-гранул (АДФ, серотонин) в тромбоцитах. Дефект в реакции освобождения подтверждается обратимой реакцией агрегации, поскольку отсутствуют компоненты плотных гранул для второй волны агрегации. Синдром Хермански-Пудлака является врожденным дефицитом плотных гранул, который ассоциирован с окулокожным альбинизмом и отложением цереброзидоподобного пигмента в макрофагах КМ. Дефицит других плотных гранул наблюдается при синдроме Чедиак-Хигаши (окулокожный альбинизм, хронические инфекции и геморрагический синдром).
Дефицит плотных гранул (болезнь нарушения пула б-гранул). Диагноз выставляется на основании выявления снижения продуктов б-гранул (АДФ, серотонин) в тромбоцитах. Дефект в реакции освобождения подтверждается обратимой реакцией агрегации, поскольку отсутствуют компоненты плотных гранул для второй волны агрегации. Синдром Хермански-Пудлака является врожденным дефицитом плотных гранул, который ассоциирован с окулокожным альбинизмом и отложением цереброзидоподобного пигмента в макрофагах КМ. Дефицит других плотных гранул наблюдается при синдроме Чедиак-Хигаши (окулокожный альбинизм, хронические инфекции и геморрагический синдром).
Синдром Бернар-Сулье (СБС) является редким врожденным заболеванием и передается по аутосомно-рецессивному типу. Количество тромбоцитов обычно умеренно снижено и в мазке крови они имеют большие размеры и измененную морфологию. Часты кровоизлияния в кожу и слизистые.
Большинство функциональных аномалий при СБС проявляется нарушением адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу, что вызывает значительное удлинение времени кровотечения.
Дефект адгезии происходит вследствие дефицита или отсутствия комплекса GP Ib/IX, в результате чего нарушается взаимодействие тромбоцитов и фактора фон Виллебранда (ФфВ) на сосудистой стенке. СБС можно диагностировать при наличии гигантских тромбоцитов (размер до 6-8 микрон) в мазке крови и отсутствии агрегации с ристомицином при наличии нормального уровня ФфВ.
Комплекс GP Ib/IX связывает ФфВ с тромбоцитами при экспозиции с ристомицином. Диагноз верифицируется количественным определением комплекса GP Ib/IX при проточной цитометрии.
Большинство функциональных аномалий при СБС проявляется нарушением адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу, что вызывает значительное удлинение времени кровотечения.
Дефект адгезии происходит вследствие дефицита или отсутствия комплекса GP Ib/IX, в результате чего нарушается взаимодействие тромбоцитов и фактора фон Виллебранда (ФфВ) на сосудистой стенке. СБС можно диагностировать при наличии гигантских тромбоцитов (размер до 6-8 микрон) в мазке крови и отсутствии агрегации с ристомицином при наличии нормального уровня ФфВ.
Комплекс GP Ib/IX связывает ФфВ с тромбоцитами при экспозиции с ристомицином. Диагноз верифицируется количественным определением комплекса GP Ib/IX при проточной цитометрии.
Тяжелые геморрагические проявления могут быть связаны с аномалиями функций тромбоцитов при их нормальном количестве в циркуляции. В результате аномалий может нарушаться адгезия, активация агрегации или иметь место нарушение реакции освобождения. Время кровотечения in vivo является наиболее быстрым тестом для установления нарушения функции тромбоцитов. Тесты для определения функции тромбоцитов in vitro включают измерение агрегации тромбоцитов к стеклу, агрегационные тесты, а также проточную цитометрию.
Тромбастения (БГН) передается по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется умеренными или тяжелыми геморрагиями в кожу и слизистые, меноррагиями, послеоперационными кровотечениями.
Характерной чертой заболевания является удлинение времени кровотечения при отсутствии агрегации со всеми агрегационными агонистами типа АДФ, коллагеном, адреналином, тромбином и арахидоновой кислотой при нормальной агрегации с ристомицином. При типичной форме БГН определяется дефицит или полное отсутствие комплекса GP IIb/Ша на мембране тромбоцитов. В результате они не могут связывать фибриноген при активации тромбоцитов и не могут агрегировать, образуя тромбоцитарный тромб.
Тромбастения (БГН) передается по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется умеренными или тяжелыми геморрагиями в кожу и слизистые, меноррагиями, послеоперационными кровотечениями.
Характерной чертой заболевания является удлинение времени кровотечения при отсутствии агрегации со всеми агрегационными агонистами типа АДФ, коллагеном, адреналином, тромбином и арахидоновой кислотой при нормальной агрегации с ристомицином. При типичной форме БГН определяется дефицит или полное отсутствие комплекса GP IIb/Ша на мембране тромбоцитов. В результате они не могут связывать фибриноген при активации тромбоцитов и не могут агрегировать, образуя тромбоцитарный тромб.
Эта группа заболеваний ассоциирована с выраженной тромбоцитопенией. Тромбоциты «потребляются» вторично при наличии избытка тромбина в циркуляции.
Гигантская кавернозная гемангиома (синдром Казабах-Меррита) является врожденной патологией вследствие аномальной пролиферации капилляров (ангиоматозные изменения), которые прогрессируют в течение первого года жизни и могут медленно регрессировать в последующие годы.
Тромбоцитопения может быть тяжелой степени в результате интенсивной секвестрации и потребления их при относительно нормальной картине крови в сосудистой системе опухоли, при этом имеет место внутрисосудистое свертывание. С успехом может применяться иссечение опухоли или лучевая терапия.
При экстракорпоральном кровообращении во время операций на сердце может наблюдаться тромбоцитопения различной степени тяжести многофакторного генеза. Частично уровень тромбоцитов снижается вследствие гемодилюции; часть их теряется вследствие активации в пластиковой системе. Снижение их уровня сохраняется несколько дней после операции вследствие повышенного удаления поврежденных пластинок. Процедура шунтирования также может вызывать нарушение функции тромбоцитов.
Гигантская кавернозная гемангиома (синдром Казабах-Меррита) является врожденной патологией вследствие аномальной пролиферации капилляров (ангиоматозные изменения), которые прогрессируют в течение первого года жизни и могут медленно регрессировать в последующие годы.
Тромбоцитопения может быть тяжелой степени в результате интенсивной секвестрации и потребления их при относительно нормальной картине крови в сосудистой системе опухоли, при этом имеет место внутрисосудистое свертывание. С успехом может применяться иссечение опухоли или лучевая терапия.
При экстракорпоральном кровообращении во время операций на сердце может наблюдаться тромбоцитопения различной степени тяжести многофакторного генеза. Частично уровень тромбоцитов снижается вследствие гемодилюции; часть их теряется вследствие активации в пластиковой системе. Снижение их уровня сохраняется несколько дней после операции вследствие повышенного удаления поврежденных пластинок. Процедура шунтирования также может вызывать нарушение функции тромбоцитов.
Иммунообусловленные тромбоцитопении с повышенным уровнем тромбоцитоассоциированного IgG наблюдаются при значительном количестве системных заболеваний и обычно неотличимы от классической ИТП. Хорошо известна ассоциация ИТП с СКВ, лимфомами, тиреотоксикозом, инфекционным мононуклеозом и другими инфекциями, а также после ТКМ и трансплантации почек; при АИГА. Количество тромбоцитов повышается при лечении основного заболевания.
Вызвать ИТП может большое количество медикаментов. В большинстве случаев изолированная тромбоцитопения обусловлена иммунным механизмом, хотя некоторые препараты воздействуют токсически на КМ. В число их входят квинидин, гепарин, циметидин, ранитидин, препараты золота, вальпроевой кислоты, пенициллины и сульфонамиды. Клинически ИТП развивается остро, в течение нескольких часов или дней после назначения препаратов. Лихорадка обычно предшествует появлению геморрагий и петехий. Мембрана тромбоцитов способна неспецифически абсорбировать комплексы антиген-медикамент, что ведет к повреждению тромбоцитов вследствие «эффекта невинного наблюдателя» Применяемый препарат связывается как гаптен с белками плазмы или существует в форме переносчика антигена. АТ, стимулированные иммуногеном, связываются с препаратом, и этот иммунный комплекс вторично взаимодействует с мембраной тромбоцита, что приводит к повреждению клетки. Специфические продукты метаболизма препаратов быстрее, чем первичный агент, могут взаимодействовать с открывающимся иммуногеном. В последние годы применение гепарина у 5% пациентов ведет к иммунообусловленной тромбоцитопении.
Вызвать ИТП может большое количество медикаментов. В большинстве случаев изолированная тромбоцитопения обусловлена иммунным механизмом, хотя некоторые препараты воздействуют токсически на КМ. В число их входят квинидин, гепарин, циметидин, ранитидин, препараты золота, вальпроевой кислоты, пенициллины и сульфонамиды. Клинически ИТП развивается остро, в течение нескольких часов или дней после назначения препаратов. Лихорадка обычно предшествует появлению геморрагий и петехий. Мембрана тромбоцитов способна неспецифически абсорбировать комплексы антиген-медикамент, что ведет к повреждению тромбоцитов вследствие «эффекта невинного наблюдателя» Применяемый препарат связывается как гаптен с белками плазмы или существует в форме переносчика антигена. АТ, стимулированные иммуногеном, связываются с препаратом, и этот иммунный комплекс вторично взаимодействует с мембраной тромбоцита, что приводит к повреждению клетки. Специфические продукты метаболизма препаратов быстрее, чем первичный агент, могут взаимодействовать с открывающимся иммуногеном. В последние годы применение гепарина у 5% пациентов ведет к иммунообусловленной тромбоцитопении.
Введение IVIg анти-D показано у резус-положительных детей с целью быстрого повышения количества тромбоцитов. Возможны осложнения в виде внутрисосудистого гемолиза, ДВС и нарушения функции почек. Применение в/в иммуноглобулина в дозе 1 г/кг в течение 2 дней повышает уровень тромбоцитов быстрее, чем ГКС. ГКС в дозе 1-2 мг/кг/день являются эффективными в терапии ИТП; более высокие дозы (4 мг/кг/день) в течение 3-4 дней повышают уровень тромбоцитов выше 50,0·109/л через 72 часа. Учитывая серьезные побочные эффекты при длительном применении ГКС, их следует применять только для достижения гемостатического эффекта в течение короткого времени.
При отсутствии эффекта от терапии первой линии возможна следующая тактика терапии:
1. дексаметазон в дозе 28-40 мг/м2/ день в течение 3 дней;
2. высокие дозы метилпреднизолона: 30 мг/кг/день в течение 3 дней + 20 мг/кг/день в последующие 4 дня являются альтернативой применению IVIg;
3. IVIg анти-D как и в терапии первой линии;
При отсутствии эффекта от терапии первой линии возможна следующая тактика терапии:
1. дексаметазон в дозе 28-40 мг/м2/ день в течение 3 дней;
2. высокие дозы метилпреднизолона: 30 мг/кг/день в течение 3 дней + 20 мг/кг/день в последующие 4 дня являются альтернативой применению IVIg;
3. IVIg анти-D как и в терапии первой линии;
Количество тромбоцитов у беременных обычно ниже, чем у небеременных женщин. Гестационная тромбоцитопения обусловлена сочетанием гемодилюции и повышенной активации тромбоцитов; снижение количества тромбоцитов на 10% типично для конца третьего триместра. Женщины с ранее диагностированной ИТП имеют риск развития рецидива. Беременность ассоциирована с прокоагулянтным статусом перед родами: повышение уровня фибриногена, фактора VIII, фактора Виллебранда; снижается фибринолиз и активность протеина S. Диагноз ИТП основывается на исключении других причин тромбоцитопении. Исследование КМ и антитромбоцитарного Ig не показано в диагностике ИТП у беременных.
В течение первого и второго триместров лечение показано при наличии: 1. геморрагического синдрома; 2. при снижении уровня тромбоцитов ниже 20,0·109/л; 3. для повышения уровня тромбоцитов перед оперативным вмешательством.
Варианты терапии материнской ИТП такие же, как у других взрослых пациентов. Терапией первой линии являются ГКС и IVIg. Ограничены показания для применения Ig- анти-D, спленэктомии и азатиоприна. Алкалоиды винка, ритуксимаб, даназол, агонисты рецепторов ТПО и большинство иммуносупрессивных препаратов не должны применяться при беременности ввиду возможного тератогенного действия. ГКС в малых дозах (10-20 мг/день) применяется как минимальная доза с гемостатическим эффектом. После родов доза преднизолона ступенчато уменьшается. Поскольку ГКС метаболизируются в плаценте, высокие до-зы ГКС могут оказывать действие на плод.
В течение первого и второго триместров лечение показано при наличии: 1. геморрагического синдрома; 2. при снижении уровня тромбоцитов ниже 20,0·109/л; 3. для повышения уровня тромбоцитов перед оперативным вмешательством.
Варианты терапии материнской ИТП такие же, как у других взрослых пациентов. Терапией первой линии являются ГКС и IVIg. Ограничены показания для применения Ig- анти-D, спленэктомии и азатиоприна. Алкалоиды винка, ритуксимаб, даназол, агонисты рецепторов ТПО и большинство иммуносупрессивных препаратов не должны применяться при беременности ввиду возможного тератогенного действия. ГКС в малых дозах (10-20 мг/день) применяется как минимальная доза с гемостатическим эффектом. После родов доза преднизолона ступенчато уменьшается. Поскольку ГКС метаболизируются в плаценте, высокие до-зы ГКС могут оказывать действие на плод.
Спленэктомия показана пациентам с резистентностью к терапии ГКС или требующим высоких доз ГКС для поддержания количества тромбоцитов на приемлемом уровне. Селезенка является не только органом, в котором происходит деструкция тромбоцитов, но и местом синтеза антитромбоцитарных аутоАТ. После спленэктомии у 70-80% больных получена длительная ремиссия, и у 60% из них не требуется проведение дополнительной терапии в ближайшие 5 лет. Перед спленэктомией рекомендуется вакцинация пневмококковой вакциной; у части пациентов при наличии субфебрилитета показана длительная антибиотикотерапия. Поскольку спленэктомия связана с риском тромбоэмболии, необходима предоперационная тромбопрофилактика. Пациентам с рецидивом ИТП после спленэктомии необходимо обследование для исключения наличия добавочной селезенки. Для снижения частоты и объема кровопотери при менструациях оказывает эффект применение прогестеронсодержащих противозачаточных препаратов внутриматочно и противозачаточных препаратов перорально.
Варианты терапии у взрослых пациентов при отсутствии эффекта от терапии первой и второй линии.
Около 20% пациентов с ИТП не достигают гемостатического уровня тромбоцитов после спленэктомии или проведения терапии первой и второй линии. В таких случаях при тромбоцитопении тяжелой степени возможны следующие варианты терапии: 1. комбинированная химиотерапия оказывает эффект у части пациентов с хронической рефрактерной ИТП. Возможно применение следующих схем ПХТ:• циклофосфамид в/венно 100-200 мг/день 1-5 или 1-7 дни;
Варианты терапии у взрослых пациентов при отсутствии эффекта от терапии первой и второй линии.
Около 20% пациентов с ИТП не достигают гемостатического уровня тромбоцитов после спленэктомии или проведения терапии первой и второй линии. В таких случаях при тромбоцитопении тяжелой степени возможны следующие варианты терапии: 1. комбинированная химиотерапия оказывает эффект у части пациентов с хронической рефрактерной ИТП. Возможно применение следующих схем ПХТ:• циклофосфамид в/венно 100-200 мг/день 1-5 или 1-7 дни;
1. Азатиоприн: препарат эффективен при длительном применении (в среднем -18 месяцев) в дозе 150 мг/день; часто возможно сокращение дозы.
2. Циклоспорин А в дозе 2,5-3,0 мг/кг/день эффективен у пациентов с ИТП как монотерапия или в сочетании с ГКС. Клиническое улучшение наблюдается более чем у 80% пациентов, резистентных к терапии первой линии. К побочным эффектам относится тошнота, почечная недостаточность у пожилых пациентов, гипертензия и нейропатия.
3. Циклофосфамид. Иммуносупрессия циклофосфаном перорально в дозе 1-2 мг/кг/день в течение 18 недель или в/венно в дозе 0,3-1,0г/м 1-3 раза/неделю каждые 2-4 недели проводится у пациентов, рефрактерных к ГКС и/или при неэффективности спленэктомии. Из осложнений возможны тошнота, рвота, лейкопения, острые тромбозы вен.
4. Даназол является андрогеном, применяемым перорально в дозе 200 мг 2-4 раза в день; более высокий эффект у женщин и спленэктомированных пациентов. Побочные эффекты включают акне, избыточное оволосение, повышение уровня холестерина, аменоррею.
2. Циклоспорин А в дозе 2,5-3,0 мг/кг/день эффективен у пациентов с ИТП как монотерапия или в сочетании с ГКС. Клиническое улучшение наблюдается более чем у 80% пациентов, резистентных к терапии первой линии. К побочным эффектам относится тошнота, почечная недостаточность у пожилых пациентов, гипертензия и нейропатия.
3. Циклофосфамид. Иммуносупрессия циклофосфаном перорально в дозе 1-2 мг/кг/день в течение 18 недель или в/венно в дозе 0,3-1,0г/м 1-3 раза/неделю каждые 2-4 недели проводится у пациентов, рефрактерных к ГКС и/или при неэффективности спленэктомии. Из осложнений возможны тошнота, рвота, лейкопения, острые тромбозы вен.
4. Даназол является андрогеном, применяемым перорально в дозе 200 мг 2-4 раза в день; более высокий эффект у женщин и спленэктомированных пациентов. Побочные эффекты включают акне, избыточное оволосение, повышение уровня холестерина, аменоррею.