Гемофилия А (дефицит фVIII) является наследственной патологией системы гемостаза вследствие снижения уровня или нарушения функции фVIII свертывания крови. Гемофилия наследуется по рецессивному типу, сцепленному с половой Х- хромосомой. В общей популяции больных гемофилией 30-40% случаев приходится на «спорадическую гемофилию» вследствие спонтанной мутации гена фVIII, расположенного на верхушке длинного плеча Х-хромосомы (Xq2.8). При мутационном анализе гена выявлены множественные дефекты: делеции и различные точечные мутации. Частота заболеваемости 1:10.000 жителей мужского пола. Поскольку ген для фVIII локализован на Х- хромосоме, женщины обычно не болеют, но являются носителями дефектного гена. Дети женщины-носителя имеют вероятность в 50% получения аномальной Х-хромосомы.
Женщины могут болеть гемофилией в случаях:
1. при браке больного гемофилией и женщины-кондуктора (вероятность 50%);
2. при мутации другой Х-хромосомы у дочери больного гемофилией;
3. при наличии хромосомного набора (45; Х0);
4. при функциональной инертности другой Х-хромосомы у женщины-кондуктора;
5. при половом диморфизме: набор хромосом (46; ХУ) в со-матических клетках, в клетках овогенеза набор (46; ХХ).

При рождении кровотечения бывают редко. Проблемы начинаются, когда ребенок начинает ходить (в возрасте 912 месяцев). Кровотечения могут наблюдаться при хирургических вмешательствах (обрезании). Первые признаки – появление больших кровоподтеков на коже. Могут наблюдаться аномальные и повторные кровотечения разных локализаций. Доминирующим признаком являются повторные болезненные кровоизлияния в суставы (гемартрозы) и мышцы (внутримышечные гематомы). Обычно поражаются крупные суставы (коленные, локтевые, голеностопные) и скопление крови в суставах вызывает сильные боли. При отсутствии терапии повторные гемартрозы ведут к прогрессирующей деформации суставов и инвалидизации пациентов.
Кровоизлияния в мягкие ткани, мышцы и ретроперитонеальное пространство ведут к значительнойкровопотере. Повторные субпериостальные геморрагии ведут к деструкции костей, новообразованию костей и к образованию больших псевдоопухолей. Кровоизлияния в область гортани могут вызвать обструкцию дыхательных путей, кровоизлияния в ЦНС – привести к смерти.
Тяжесть проявлений кровоточивости зависит от уровня активности фVIII или фIX.

При диагностике гемофилии учитываются семейный анамнез и клинические проявления. Из скрининговых тестов отмечается удлинение АЧТВ, при тяжелой ее форме АЧТВ может достигать 100 секунд и более. Для верификации диагноза определяется количественный уровень фVIII или фIX в плазме, а также уровень ингибиторов фVIII или фIX. Время кровотечения, протромбиновое время и активность ФфВ могут быть в норме.
Диагностика носителя с анализом ДНК более информативна, если выявляется рестриктивноленточный полиморфизм в пораженной семье. Для установления статуса носителя возможно определение соотношения фVIII к ФфВ: в норме это соотношение 1,0, у носителей – около 0,5. Для антенатальной диагностики биопсия хориона на 8-10 неделе беременности предоставляет достаточное количество ДНК для анализа методом ПЦР. Уровень фVIII достигает нормального уровня на 28-й неделе беременности; у доношенных детей уровень фIX не достигает нормальных показателей до рождения, поэтому желательно определение его уровня в неонатальном периоде.

Гиперкоагуляция определяется как предрасположенность к тромбообразованию при воздействии врожденных и приобретенных факторов и воздействии внешних факторов. Тромбоз – формирование тромбов в кровеносной системе; различают артериальный и венозный тромбоз. Артериальные тромбы состоят в основном из тромбоцитов с небольшим количеством фибрина, эритроцитов и лейкоцитов, в то время как венозные тромбы состоят из сгустков фибрина и эритроцитов. Тромбоз может быть результатом воспаления сосудов, активации тромбоцитов, активации факторов коагуляции, дефектом фибринолитической системы и дефектом физиологических антикоагулянтов.
К внешним факторам гиперкоагуляции относятся иммобилизация, оперативные вмешательства,беременность, применение пероральных противозачаточных препаратов, гормональная терапия, химиотерапия и гепаринотерапия. К приобретенным факторам риска относятся факторы, нарушающие гемостаз при нормальном коагуляционном потенциале: опухоли, нефротический синдром, васкулиты, антифосфолипидные антитела, миелопролиферативные заболевания, синдром гипервязкости и др. Наследственные факторы риска ассоциированы с генетическими мутациями, в результате чего имеет место дефицит ингибиторов: протеина С, протеина S, антитромбина; накопление прокоагулянтных факторов, таких как протромбин G20210A, или резистентность факторов свертывания к антикоагулянтной активности физиологических ингиби-торов таких, как активированный протеин С.

Ингибиторы – это те факторы свертывания, которые являются естественными антикоагулянтами. Выделяют две больших группы: 1. ингибиторы протеаз – ингибиторы факторов коагуляции: антитромбин-III, гепарин-кофактор АТIII, ингибитор пути тканевого фактора, антиплазмин α-2;
2. протеины С и S, инактивируют активированные кофакторы.
Фибринолитическая система ответственна за лизис тромба. Ключевыми компонентами системы являются плазминоген, активаторы плазминогена, плазмин и ингибиторы активаторов плазминогена и плазмина. Появление в кровотоке фибрина ускоряет активацию фибринолиза в связи с высоким сродством тканевого активатора плазминогена и самого плазминогена к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием комплекса: фибрин – плазминоген – активатор, что обеспечивает активацию плазминогена. Альтернативный путь активации плазминогена вызывается фХП и калликреином. Плазмин способен расщеплять молекулы фибрина и фибриногена на более мелкие фрагменты – продукты деградации фибриногена/фибрина (ПДфг и ПДф).

1. фактор I, фибриноген. Выделяют следующие формы на-следственных аномалий фибриногена: афибриногенемия, гипофибриногенемия, дисфибриногенемия. Наследование их аутосомнодоминантное. Гемостаз при содержании 400-500 мг/л в плазме крови. При дефиците удлинено протромбиновое время (ПВ) и АЧТВ.
2. Фактор II, протромбин. Наследование аутосомно- рецессивное, при дефиците тяжелые спонтанные кровотечения. Гемостаз при содержании 20-30% в плазме, при дефиците удлинено ПВ и АЧТВ.
3. Фактор III, тканевой фактор. Активирует фактор VII при попадании тканевой жидкости в кровь.
4. Фактор IV, ионизированный кальций. Активная форма кальция необходима для активации тромбопластина и превращения протромбина в тромбин.
5. Фактор V, проакцелерин. Наследование аутосомнорецессивное. При дефиците кровоточивость умеренной степени, крупные экхимозы, кровоизлияния в слизистые. Гемостаз при содержании 1015% в плазме, при дефиците удлинение ПВ и АЧТВ. Потребляется в процессе коагуляции и ускоряет превращение протромбина в тромбин; не является витамин К-зависимым фактором. 20% фактора находится в тромбоцитах.

В интактном сосуде факторы свертывания (прокоагулянты) циркулируют в форме неактивных проэнзимов. Активация коагуляционных факторов, приводящая к образованию тромбина и фибрина, осуществляется двумя путями – внешним и внутренним, в зависимости от характера активирующей поверхности на начальных этапах свертывания крови. Для внешнего пути такой поверхностью является тканевой фактор (ТФ). Для внутреннего пути требуется поверхность активированных тромбоцитов. Отличительной особенностью внешнего и внутреннего пути активации свертывания крови является участие различных прокоагулянтов в образовании протромбиназы, которая представляет собой комплекс из активированных факторов Ха и Vа.
Контактная активация начинается с изменений при травме сосуда. Внутренний путь образования протромбиназы начинается с активации фХП при контакте с субэндотелиальными компонентами сосудистой стенки. Калликреин как кофактор аутоактивирует переход фактора XII в фактор XIIa.
Затем фХIIa при участии ВМКГ трансформирует фХI в активную форму, который, в свою очередь, активирует переход фактора IX в IXa. Далее активные формы фIX и фVIII на поверхности активированных тромбоцитов образуют теназный комплекс, который непосредственно трансформируют фХ в фХа. С момента образования фХа и, соответственно, протромбиназы процесс свертывания крови протекает по общему пути с неизменным набором факторов.

Аномалии тромбоцитов при применении медикаментов. Многие медикаменты in vitro вызывают нарушения функции тромбоцитов, хотя очень немногие из них вызывают удлинение времени кровотечения. Прием аспирина вызывает умеренное удлинение времени кровотечения и дефектную агрегацию тромбоцитов вследствие ингибирования циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы.
Большие дозы карбенициллина и других пенициллинов, цефалоспоринов удлиняют время кровотечения, которое начинается спустя несколько часов после приема и продолжается в течение нескольких дней. Могут наблюдаться нарушения адгезии, агрегации и секреции. Пенициллины in vitro нарушают взаимодействие ФфВ и агонистов агрегации мембраны тромбоцитов.Плазмозаменители – декстраны и гидроэтилкрахмал – могут удлинять время кровотечения и нарушать функцию тромбоцитов как и при диспротеинемиях. Подобный эффект оказывают некоторые противовоспалительные препараты (диклофенак, индометацин).

Многие системные заболевания осложняются качественными аномалиями функции тромбоцитов, при этом внешние или нефизиологичные компоненты плазмы имеют результатом частичное или сочетанное нарушение функций тромбоцитов.
Многие пациенты с уремией имеют геморрагический синдром, характеризующийся удлинением времени кровотечения и аномальной адгезии тромбоцитов, агрегации, секреции и прокоагулянтной активности тромбоцитов. Выявлены аномалии ФфВ в плазме, снижение GP Ib и снижение адгезии при дефекте GP IIb/IIIa. Тромбоциты при уремии показывают снижение освобождения арахидоновой кислоты из фосфолипидов мембраны при их стимуляции. В плазме пациентов с уремией как при проведении диализа, так и без него, выявлены токсины – ингибиторы тромбоцитов, в высокой концентрации. При проведении гемодиализа уменьшается геморрагический диатез и уменьшается время кровотечения. Введение десмопрессина в дозе 0,3 мкг/кг улучшает время кровотечения и явления геморрагического диатеза у 50% пациентов.

Дефицит α-гранул (синдром серых тромбоцитов). Заболевание является редкой патологией гемостаза вследствие отсутствия в тромбоцитах морфологически распознаваемых α-гранул. В мазках крови выявляются большие серые тромбоциты. В основе болезни лежит дефект формирования гранул или их упаковки в мегакариоцитах. α-гранулы содержат много белков, таких как фактор тромбоцитов-4 (ТФ4), β-тромбоглобулин (ТГ), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), тромбоспондин, ФфВ, фибриноген и др. Снижение этих белков является причиной кровоизлияний в кожу и слизистые и удлинения времени кровотечения. Количество тромбоцитов обычно снижено (60,0-100,0·109/л); как правило, наблюдается и снижение коллаген-индуцированной агрегации.
Дефицит плотных гранул (болезнь нарушения пула б-гранул). Диагноз выставляется на основании выявления снижения продуктов б-гранул (АДФ, серотонин) в тромбоцитах. Дефект в реакции освобождения подтверждается обратимой реакцией агрегации, поскольку отсутствуют компоненты плотных гранул для второй волны агрегации. Синдром Хермански-Пудлака является врожденным дефицитом плотных гранул, который ассоциирован с окулокожным альбинизмом и отложением цереброзидоподобного пигмента в макрофагах КМ. Дефицит других плотных гранул наблюдается при синдроме Чедиак-Хигаши (окулокожный альбинизм, хронические инфекции и геморрагический синдром).

Синдром Бернар-Сулье (СБС) является редким врожденным заболеванием и передается по аутосомно-рецессивному типу. Количество тромбоцитов обычно умеренно снижено и в мазке крови они имеют большие размеры и измененную морфологию. Часты кровоизлияния в кожу и слизистые.
Большинство функциональных аномалий при СБС проявляется нарушением адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному матриксу, что вызывает значительное удлинение времени кровотечения.
Дефект адгезии происходит вследствие дефицита или отсутствия комплекса GP Ib/IX, в результате чего нарушается взаимодействие тромбоцитов и фактора фон Виллебранда (ФфВ) на сосудистой стенке. СБС можно диагностировать при наличии гигантских тромбоцитов (размер до 6-8 микрон) в мазке крови и отсутствии агрегации с ристомицином при наличии нормального уровня ФфВ.
Комплекс GP Ib/IX связывает ФфВ с тромбоцитами при экспозиции с ристомицином. Диагноз верифицируется количественным определением комплекса GP Ib/IX при проточной цитометрии.

Тяжелые геморрагические проявления могут быть связаны с аномалиями функций тромбоцитов при их нормальном количестве в циркуляции. В результате аномалий может нарушаться адгезия, активация агрегации или иметь место нарушение реакции освобождения. Время кровотечения in vivo является наиболее быстрым тестом для установления нарушения функции тромбоцитов. Тесты для определения функции тромбоцитов in vitro включают измерение агрегации тромбоцитов к стеклу, агрегационные тесты, а также проточную цитометрию.
Тромбастения (БГН) передается по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется умеренными или тяжелыми геморрагиями в кожу и слизистые, меноррагиями, послеоперационными кровотечениями.
Характерной чертой заболевания является удлинение времени кровотечения при отсутствии агрегации со всеми агрегационными агонистами типа АДФ, коллагеном, адреналином, тромбином и арахидоновой кислотой при нормальной агрегации с ристомицином. При типичной форме БГН определяется дефицит или полное отсутствие комплекса GP IIb/Ша на мембране тромбоцитов. В результате они не могут связывать фибриноген при активации тромбоцитов и не могут агрегировать, образуя тромбоцитарный тромб.