Пируваткиназа является очень важным ферментом.
Врожденный дефицит пируваткиназы эритроцитов наследуется по аутосомнорецессивному типу. При этом нарушается синтез никотинамидаденин нуклеотида (НАД) и, вследствие снижения уровня аденозинтрифосфата (АТФ), происходит гемолиз эритроцитов.
Гетерозиготы не имеют клинических проявлений, гомозиготы имеют ГА различной степени тяжести.
При анализе мутаций выявлено, что большинство гомозигот являются сочетанными гетерозиготами по двум наиболее частым мутантным формам фермента. В мазке периферической крови выявляется акантоцитоз, эхиноцитоз и сфероцитоз. У пациентов с клиническими проявлениями часто выявляется желтуха, спленомегалия и ЖКБ. Диагноз выставляется при исследовании активности фермента в эритроцитах. Как и при других хронических ГА, инфекции могут приводить к проявлению гемолиза. У пациентов с клиническими проявлениями, нуждающихся в частых гемотрансфузиях, хороший эффект оказывает спленэктомия. Новорожденные с дефицитом пируваткиназы могут иметь тяжелую ГА и нуждаются в заменных переливаниях крови.

Наследственные ферментопатии Метаболизм глюкозы в эритроцитах регулируется большим количеством ферментов. В клинической практике наиболее важными являются два типа дефектов гликолитических ферментов: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и дефицит пируваткиназы. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Дефицит Г-6-ФДГ в эритроцитах является наиболее частой ферментопатией. Он распространен как в странах Средиземноморья, так и в Азии и Африке, где 5-20% популяции (а в некоторых странах около 60%) имеют дефицит Г-6-ФДГ. Степень дефицита различная, более тяжелая в странах Средиземноморского бассейна, чем у пациентов в Африке. В Азии распространенность составляет 0,1-14%. В целом в мире насчитывается около 200 млн людей с дефицитом Г-6-ФДГ. Г-6-ФДГ катализирует первую ступень пентозофосфатного цикла – превращение глюкозо-6- фосфата в 6фосфоглюконат. При дефиците Г-6-ФДГ эритроциты ограничены в способности генерировать никотинамидадениннуклеотид фосфат (НАДФ) и НАДФН (восстановленную форму). Снижение восстановительного потенциала делает эритроциты ранимыми к воздействию оксидативного стресса.
Некоторые медикаменты, фрукты, а также стрессовые ситуации вызывают острый внутрисосудистый гемолиз, поскольку при этом происходит образование свободных радикалов.

Наследственный эллиптоцитоз Наследственный эллиптоцитоз (ВЭ) является семейной ГА и может быть диагностирован при наличии значительного количества овальных или эллиптических эритроцитов в периферической крови; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Молекулярные дефекты мембраны гетерогенные, включая мутации спектрина, белка 4.1, или гликофорина С. В большинстве случаев наблюдаются незначительные клинические признаки без наличия анемии. Клинические проявления могут наблюдаться у гомозигот при на-личии инфекции. Пациенты, являющиеся гетерозиготами, при наличии двух разных мутаций (двойные гетерозиготы, врожденный пиропойкилоцитоз) страдают тяжелой гемолитической анемией. Пациентам с выраженными клиническими проявлениями необходимо выполнение спленэктомии, как и пациентам с НС [12].
Наследственный пиропойкилоцитоз Наследственный пиропойкилоцитоз является редкой формой эллиптоцитоза с рецессивным наследованием. Эритроциты при нем являются микропойкилосфероцитами. Большинство пациентов с данной патологией страдают 1А тяжелой степени.

При гемолитическом кризе на первое место выступает проведение гемодиализа с целью снижения уровня билирубина, профилактика ДВС-синдрома, профилактика острой почечной (или печеночнопочечной недостаточности). Трансфузии эритромассы можно проводить при необходимости только после прекращения гемолиза. Применения глюкокортикоидов не требуется. Спленэктомия эффективно снижает гемолиз, приводит к удлинению времени жизни эритроцитов, хотя и не нормализует его. Клинические проявления и осложнения (анемия и ЖКБ) значительно снижаются при тяжелой форме НС и уменьшаются при умеренной степени. Основаниями для спленэктомии является наличие клинических симптомов (частота гемолитических кризов, необходимость частых гемотрансфузий, ЖКБ), а не установление диагноза. Она показана во всех случаях НС тяжелой степени и в части случаев при умеренной степени тяжести, но не рекомендуется при легкой степени НС. Исключение составляют дети в возрасте до пяти лет в связи с риском развития инфекции после спленэктомии. Если операция выполнена, необходимо проведение вакцинации против пневмококка и Hemophilus influenzae с ревакцинацией против пнемококка каждые 6 лет.

Диагноз наследственный микросфероцитоз может быть выставлен при наличии типичных микросфероцитов (при диаметре эритроцитов менее 7 микрон) и снижении осмотической резистентности эритроцитов. Прямая проба Кумбса (прямой антиглобулиновый тест) обычно отрицательная. Как и при других ГА, в сыворотке крови повышен уровень ЛДГ и неконъюгированного билирубина, уровень Hb и гаптоглобина снижен. Отмечено снижение MCV, повышение MCHC, повышение количества гиперхромных эритроцитов. Количество ретикулоцитов повышено при гемолитическом кризе и может быть нормальным в период вне криза. Важное значение имеют показатели кривой Прайс-Джонса (процентное распределение эритроцитов по их диаметру: наблюдается сдвиг кривой влево в связи с наличием микросфероцитов). Для верификации диагноза выполняют количественное определение белков цитоскелетона методом электрофореза (метод SDS-PAGE); для определения мутаций генов протеинов мембраны используют молекулярный ДНК-анализ .

Наследственный микросфероцитоз (НС) – гетерогенная группа заболеваний, различающихся по степени тяжести, дефектам белков и типу наследования – является наиболее частой формой наследственной ГА среди населения Европы. В большинстве случаев наследование по аутосомнодоминантному типу с заболеваемостью 1:5.000 населения. Однако с учетом легких или субклинических форм заболеваемость составляет 1:2000. Аномальная морфология и укорочение времени жизни эритроцитов связаны с дефицитом или дисфункцией одного или нескольких белков, составляющих цитоскелетон. Выявляются дефекты структуральных протеинов мембраны эритроцитов (спектрина, анкирина, белков фракции 3 и/или 4.2), что ведет к потере липидов мембраны со снижением осмотической резистентности. Выявлены де-фекты генов, обусловливающие сфероцитоз (ANK1, EPB3, EРB42, SPTA1, SPTB). Эритроциты имеют аномальную морфологию (снижение площади поверхности, микросфероцитоз), при этом нарушается форма, эластичность и деформируемость эритроцитов, что приводит к затруднениям при прохождении через синусоиды селезенки и к их фагоцитозу макрофагами селезенки. Независимо от наличия дефектных белков мембрана микросфероцита имеет аномальную проницаемость для ионов калия и натрия.

Все гемолититческие анемии (ГА) подразделяют на врожденные и приобретенные. Причиной развития приобретенных форм является образование аутоантител против антигенов эритроцитов, в то время как врожденные формы ГА обусловлены наличием дефектов мембраны эритроцитов, дефектами ферментов или наличием аномальных гемоглобинов.
Важнейшие типы и характеристики врожденных гемолитических анемий:
1. Наследственный сфероцитоз: в большинстве случаев наследуемая патология – наличие дефектов мембраны эритроцитов; бывает после спленэктомии.
2. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы: дефекты фермента эритроцитов; эпизоды гемолиза провоцируются приемом медикаментов, инфекциями и прочее
3. Серповидноклеточная анемия (HbS): точечная мутация гена, проявляется у гомозигот тяжелыми гемолитическими кризами с выраженным болевым синдромом.

На долю внутриклеточного гемолиза приходится около 90% гемолиза, который происходит в селезенке, печени, лимфоузлах и КМ, органах РЭС. Эритроциты фагоцитируются в макрофагах, где они распадаются на составные части, отделяются липиды, белки, включая глобиновую часть Hb.
Аминокислоты цепей глобина снова уходят в пул аминокислот. При разрушении гема высвобождается железо, которое транспортируется в комплексе с трансферрином в КМ или откладывается в виде железа запасов с использованием для нужд эритропоэза. Затем при участии гемоксигеназы раскрывается большое порфириновое кольцо и образуется тетра-пиррол биливердин, который редуцируется до непрямого (неконъюгированного) билирубина. Непрямой билирубин связывается альбумином и транспортируется в печень, где под действием глюкуронилтрансферазы к нему присоединяются две (реже – одна) молекулы глюкуроновой кислоты; при этом образуется водорастворимый билирубин-диглюкуронид. Попадая с желчью в ЖКТ, он выделяется в виде стеркобилина кала и уробилина мочи.
Наличие гемолиза можно диагностировать применением различных лабораторных методик, при этом необходимо уточнение причины и типа гемолиза.

В норме продолжительность жизни эритроцитов составляет 120 дней, после чего содержимое эритроцита в разных частях поступает в рециркуляцию и включается в процесс регенерации эритроидных клеток. Если гибель эритроцитов происходит в «плановом порядке», гематологический баланс сохраняется. На нормальном уровне находится Hb, КМ поддерживает постоянный уровень продукции эритроцитов. Если погибают клетки-предшественницы эритропоэза или наблюдается гемолиз, данные лабораторного исследования показывают, что эритроциты живут менее 120 дней.
Гемолитические анемии (ГА) в целом имеют клиническую картину, являющуюся результатом сочетания повышенной деструкции эритроцитов и повышенной их компенсаторной продукции.
Повышенная деструкция эритроцитов проявляется симптомами анемии, увеличения селезенки, образованием камней в желчном пузыре, при этом лабораторные данные подтверждают гемолиз (наличие повышенного количества неконъюгированного билирубина, повышение уровня ЛДГ и др.).

Анемия Фанкони (АФ) обычно проявляется прогрессирующей костномозговой недостаточностью, врожденными аномалиями и предрасположенностью к развитию ОМЛ, хотя описаны и случаи развития ОЛЛ. Недостаточность КМ приводит к развитию АА. Клинически у пациентов выявляются низкий рост, нарушения пигментации кожи (пятна цвета «кофе с молоком»), пороки развития лучевой кости, мочеполовой системы и микроофтальмия. При отсутствии у пациентов признаков, характерных для АФ, диагноз ставится при выявлении хромосомных нарушений. АФ наследуется по рецессивному типу. Выявлено 12 различных комплементарных групп и установлены гены, ответственные за эти группы.
Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) ПККА – синдром, который клинически и лабораторно представлен избирательной аплазией только красного ростка кроветворения и проявляется нормохромной анемией с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в КМ без его общей гипоплазии с сохранностью лейко- и тромбоцитопоэза, высоким уровнем сывороточного железа с отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов. В идиопатической форме ПККА выступает как самостоятельное заболевание, при других заболеваниях – как синдром. В патогенезе предполагается дефект клеток- предшественников эритропоэза и/или их иммунное или токсическое повреждение. При врожденной форме ПККА часть пациентов имеют мутации гемопоэтических стволовых клеток или аномалии апоптоза в клетках-предшественниках.

На первом этапе выделяется группа больных моложе 40 лет, которым возможно проведение аллоТКМ при наличии совместимого по HLA-системе донора. При отсутствии донора или при возрасте больного старше 40 лет проводится курс терапии АТГ в сочетании с циклоспорином А (ЦсА) на протяжении 4-х месяцев. На этом этапе применение Г-КСФ проводится только в случае рандомизированных клинических исследований. При положительном результате показана поддерживающая терапия ЦсА в снижающихся дозах в течение нескольких лет. При возрасте больного менее 50 лет и хорошем соматическом статусе может выполняться ТКМ от совместимого неродственного донора. При его отсутствии назначается повторный курс терапии АТГ и ЦсА. При положительном эффекте проводится длительная поддерживающая терапия ЦсА; при отсутствии эффекта возможные варианты терапии включают : 1. третий курс АТГ или длительный курс лечения оксиметалоном; 2. применение иммуносупрессивной терапии; 3. ТКМ с применением протокола трансплантации стволовых клеток пуповинной крови от гаплоидентичного донора.

Классически анемия Даймонд-Блекфена (АДБ) характеризуется макроцитарной анемией со снижением количества ретикулоцитов в периферической крови у детей раннего возраста. В КМ выявляется аплазия эритроидного ростка кроветворения с недостаточностью эритроидных предшественников. Среди врожденных пороков развития отмечаются аномалии черепно-лицевого скелета, лучевых костей, пороки сердца и почек. Имеются данные о развитии АА у небольшого процента больных АДБ. Примерно у 20 -25% больных АДБ выявляются гетерозиготные мутации в гене, кодирующем рибосомный протеин S19 (RPS19). Этот белок является компонентом субъединицы 40S, локализованной в ядрышке, и представляет собой главный участок для РНКтранскрипции и развития рибосом. Прослеживается аутосомно- доминантный тип наследования, хотя описаны случаи спонтанного развития заболевания. Для лечения используются ГКС, трансфузии лейкоцит-деплецированной эритромассы и алло-ТГСК.