Экспансия тринуклеотидных повторов – это патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов; этот тип мутаций называется также динамическими мутациями.
В 1991 году у человека был обнаружен этот новый тип мутаций - "динамические мутации" и связанные с ними наследственные заболевания-болезни экспансии. Суть этих мутаций заключается в нарастании числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей (транскрибируемой) части генов. Впервые такой тип мутации был обнаружен при молекулярном анализе фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, наследственная передача которой не подчиняется обычным менделевским законам. Позже аналогичные «динамические» мутации были описаны и при семи других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными в разных хромосомах. Все синдромы с данной мутацией имеют ряд общих признаков, позволяющих объединить их в одну группу. Прежде всего, для триплетных повторов, экспансия которых блокирует функцию гена, характерен выраженный популяционный полиморфизм, когда число повторов может варьировать от единиц до нескольких десятков. Другая особенность этих мутаций - доминантный тип наследования, характерный как для Х-сцепленных, так и для аутосомных генов.
Предполагают, что динамические мутации происходят во время мейоза и затрагивают чаще всего гены с изначально большим числом повторяющихся триплетов. При этом нередко сигналом к экспансии является утрата негомологичного, в норме разделяющего цепочку монотонных повторов, триплета.
Результатом экспансии триплетов в одних случаях является блокирование генной экспрессии, а в других - появление белковых продуктов с аномальными функциями. Болезни экспансии характеризуются феноменом антиципации, смысл которого заключается в нарастании тяжести симптомов заболевания в последующих поколениях, что является результатом дальнейшего увеличения (экспансии) числа триплетов после того, как их количество превысило нормальное. Например, в случае синдрома ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белла) мутантный ген фрагильности, расположенный в плече q, содержит свыше 200 повторов триплетов CGG/CCG (Хq 27.3) при норме5-50 повторов или свыше 900 повторов триплетов GCC/GGC(Хq 28) при норме 12-26 повторов. При этом для некоторых заболеваний характерна передача болезни по материнской линии (например, миотоническая дистрофия), а для других -преимущественно по отцовской линии (хорея Гентингтона).
Практически для всех динамических мутаций характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур, что сопровождается, как минимум, той или иной степенью слабоумия. Тяжесть заболевания и его начало четко коррелирует с числом повторов.