Гастринома — гастринсекретирующая опухоль поджелудочной железы — по частоте возникновения занимает второе место после инсулиномы. Эта параэндокринная опухоль обусловливает развитие синдрома, получившего название «синдром Золлингера-Эллисона» по имени авторов, описавших его в 1955 г. Синдром проявляется множественными рецидивирующими пептическими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, секреторной диареей и стеатореей. Клиническая картина обусловлена гиперсекрецией гастрина опухолевыми клетками, поэтому опухоль названа гастриномой. При ультраструктурных исследованиях обнаружено, что в большинстве случаев клетки этой опухоли содержат гранулы, характерные для антральных G-клеток, секретирующих гастрин. В отдельных наблюдениях наряду с ними выявляются также секреторные гранулы, характерные для других гастроинтестинальных эндокринных клеток.
Выделяют две формы синдрома Золлингера—Эллисона - спорадическую и наследственную. Спорадическая форма не является наследственным заболеванием и редко сочетается с другими эндокринопатиями, а наследственная — связана с генетическими нарушениями и часто является компонентом синдрома Вермера в рамках МЭН-1.
В патогенезе синдрома Золлингера-Эллисона главную роль играет эктопическая гипергастринемия. В норме гастрин вырабатывается G-клетками антрального отдела желудка, стимулируя через гастриновые рецепторы обкладочных клеток повышение продукции хлористо-водородной кислоты с одновременной пролиферацией этих клеток. Физиологическое действие гастрина обусловливает:
— стимуляцию секреции соляной кислоты и пепсина в желудке;
— стимуляцию синтеза ДНК, РНК и белка в эндокринной части поджелудочной железы, в слизистой желудка и кишечника;
— усиление кровоснабжения и перистальтики желудка;
— контроль тонуса сфинктера пищевода.
Концентрация гастрина в крови зависит от рН в просвете желудка - если снижается ниже 3,5, поступление гастрина в кровь резко замедляется. При синдроме Золлингера-Эллисона этот механизм нарушен и уровень гастрина в крови при падении рН в желудке не снижается. Гипергастринемия связана также с увеличением числа и гиперплазией обкладочных и энтерохромаффинных клеток. Гастриномы островковых клеток обычно многоочаговые, в 25% случаев - доброкачественные. Опухоль чаще округлой формы, четко отграничена от окружающей нормальной ткани органа, и лишь гастриномы больших размеров теряют правильную форму, спаяны с окружающими тканями. Доброкачественные опухоли чаще размером 1,0-4,0 см, а злокачественные достигают 10,0-15,0 см и более. Цвет опухолей может быть бело-серым, бело-желтым, серо-красным, вишневым и багровым. Почти у 50% больных гастриномы множественные, и среди этих пациентов при обследовании в 30-45% случаев диагностируют МЭН-1. Микроскопически выделяют опухоли железистого, трабекулярного и альвеолярного строения. У 60% больных гастриномы локализуются в поджелудочной железе, чаще в ее головке. Реже они располагаются вне поджелудочной железы: в подслизистом слое двенадцатиперстной кишки, в щитовидной железе, печени, почках, селезенке, яичниках, надпочечниках, лимфатических узлах.
Клиника
Клинические проявления гастриномы обусловлены выраженной гиперсекрецией хлористо-водородной кислоты, значительным повышением дебита желудочной и панкреатической секреции, а в поздних стадиях заболевания — метастатическим поражением отдаленных органов. У 60—75% больных к моменту выявления опухоли уже определяются метастазы в печень, легкие, кости.
Отмечаются боли в животе за счет формирования язв слизистых оболочек абдоминального отдела пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, проксимальных отделов тощей кишки. Иногда язвы бывают множественными. Боли локализуются в эпигастрии, иррадиируют в спину, носят опоясывающий характер при пенетрации язвы в поджелудочную железу. За счет выраженной гиперпродукции желудочного сока рвота большим объемом желудочного содержимого на высоте болей. Жжение за грудиной обусловлено рефлюкс-эзофагитом, дисфагией при рубцевании язв пищевода.
Постоянная или интермиттирующая, предшествующая болям диарея, которая приводит к быстрому истощению больного, тяжелым нарушениям водно-электролитного равновесия и кислотно-основного состояния (гиповолемии, гипокалиемии, гипонатриемии, метаболическому ацидозу или алкалозу). Возникновение диареи связано с попаданием в просвет кишечника большого объема желудочного сока с высокой концентрацией хлористо-водородной кислоты, усилением моторики желудка и тонкой кишки, стеатореей за счет выраженной ацидификации двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тощей и инактивации панкреатической липазы и преципитации желчных кислот.
Кровотечения из язв желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки нередко сочетаются с развитием анемии и геморрагического шока. Перфорация язв — с развитием перитонита и стенозированием абдоминального отдела пищевода, пилорического отдела желудка, двенадцатиперстной и тощей кишки.
Торпидное течение заболевания, устойчивость к проводимому стандартному противоязвенному лечению. Быстрый рецидив язвы после любого вида оперативного лечения (резекции желудка, ваготомии).
При злокачественных гастриномах в далеко зашедших стадиях с отдаленными метастазами характерны общая слабость, утомляемость, снижение аппетита, прогрессирующее похудение, механическая желтуха, асцит и т.д.
Методы диагностики
Тщательный анализ анамнеза, жалоб и объективных симптомов, характерных для синдрома Золлингер-Эллисона. Рецидивирование язв после интенсивной антацидной терапии и оперативного лечения. Исследование базального уровня гастрина в сыворотке крови. При синдроме Золлингера—Эллисона он обычно превышает 400—500 пг/мл (при норме 150-200 пг/мл). При сомнительном уровне повышения целесообразно проведение стимуляционной пробы с секретином или с кальцием.
Проба с секретином: определение базального уровня гастрина —> внутривенно болюсно вводится секретин из расчета 2 БД на 1 кг массы тела —> через 2, 5, 10, 20 и 40 мин проводится забор проб крови на гастрин. При наличии гастриномы стимуляция секретином приводит к повышению уровня гастрина на 100 пг/мл и более.
Тест с острой гиперкальциемией: определение базального уровня гастрина и исследование кислотопродуцирующей функции желудка -> внутривенное капельное введение 10% раствора глюконата кальция (5 мл на 1 кг массы тела) на изотоническом растворе хлорида натрия в течение 3 ч —> исследование кислотопродукции и гастринемии. При наличии гастриномы стимуляция кальцием приводит к повышению уровня гастрина (более чем на 300 пг/мл) и дебита хлористо-водородной кислоты (не менее чем трехкратное повышение). У пациентов с язвенной болезнью (не обусловленной гастриномой) и у здоровых лиц такого повышения не наблюдается.
УЗИ позволяет выявить опухоль диаметром менее 1 см лишь у отдельных больных, при диаметре 1,0-3,0 см - в 15% случаев, а опухоли более 3,0 см определяются у большинства пациентов. Под контролем сонографии можно выполнить прицельную пункцию с последующим цитологическим исследованием для верификации морфологического диагноза и определения степени распространенности опухолевого процесса.
РКТ и МРТ имеют более высокую чувствительность, достигая 30-50%, а внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ повышает чувствительность до 60% и более. Наиболее хорошо выявляются гастриномы диаметром более 1,5—2,0 см.
Эндоскопическое проведение УЗИ позволяет повысить выявляемость гастрином в поджелудочной железе до 75-90%, а в двенадцатиперстной кишке - до 50—70%. При использовании этого метода исследования датчик прибора располагают в желудке или двенадцатиперстной кишке, непосредственно над зоной проекции головки, тела или хвоста поджелудочной железы. Данный способ также позволяет детально исследовать стенку двенадцатиперстной кишки, где может локализоваться гастринома.
Радиоизотопная сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов гастриномы и ее метастазов относится к наиболее информативным, но и наиболее дорогостоящим методам исследования. По некоторым данным, использование для сцинтиграфии синтетического аналога соматостатина, меченного радиоактивным индием, позволяет выявить гастриному и ее метастазы (поджелудочная железа, печень, кости) в 100%.
При невозможности диагностики неинвазивными методами применяют селективную ангиографию (целиако- и верхнюю мезентерикографию) с забором проб крови (до и после стимуляции кальцием или секретином) для исследования гастрина. На ангиограммах гастринома характеризуется зоной гиперваскуляризации с относительно длительной задержкой контрастного вещества в паренхиматозной фазе. В крови, взятой из правой печеночной вены, отмечается повышение концентрации гастрина после стимуляции. По данным Н.М.Кузина и А.В.Егорова (2001), чувствительность методики при использовании стимуляции секретином достигает 90%.
Лечение
Лечение больных с синдромом Золлингера—Эллисона предусматривает две цели:
1) подавление кислотопродуцирующей функции желудка для предупреждения рецидива язв, их перфорации и кровотечения;
2) удаление самой опухоли, которая у большинства больных бывает злокачественной.
Лечение спорадических гастрином, как правило, хирургическое. Под эндотрахеальным наркозом производят верхнюю срединную или поперечную лапаротомию. Для тщательной ревизии поджелудочной железы пересекают желудочно-ободочную связку, рассекают брюшину по верхнему и нижнему краям органа. Мобилизуют головку поджелудочной железы и двенадцатиперстную кишку по Кохеру, осуществляют бимануальную пальпацию, которая позволяет обнаружить опухоль у подавляющего числа больных. Для обнаружения гастриномы в стенке двенадцатиперстной кишки применяют интраоперационную эндоскопию с трансиллюминацией и дуоденотомию в нисходящей части двенадцатиперстной кишки. Исследуют парапанкреатические лимфатические узлы, так как даже небольшие дуоденальные гастриномы дают метастазы. Пальпаторно и с помощью интраоперационного УЗИ обследуют печень для исключения метастазов. Если первичную опухоль в типичном месте обнаружить не удалось, то обследуют места редкой локализации: стенки желудка, тощей кишки, малый сальник, яичники, брыжейку тонкой кишки, селезенку. Опухоли тела и хвоста поджелудочной железы удаляют, используя дистальную резекцию органа, так как клиническое течение их агрессивно и велика вероятность злокачественного роста. В исключительных случаях, при небольшой и с четкими контурами гастриноме, допустима ее энуклеация. При локализации опухоли в головке поджелудочной железы, если позволяют технические условия, выполняют энуклеацию, а при размерах более 3 см и при отсутствии отдаленных метастазов показана панкреатодуоденальная резекция. Гастриному дуоденальной локализации энуклеируют после дуоденотомии или резецируют участок стенки кишки с опухолью. Одновременно удаляют парапанкреатические лимфатические узлы и, если при срочном морфологическом исследовании обнаруживают их метастатическое поражение, выполняют лимфодиссекцию (из ворот печени, по ходу печеночной артерии, аорты, чревного ствола). Во время операции уровень гастринемии контролируют экспресс-методом на фоне внутривенного введения секретина, для оценки адекватности выполненной операции. После операции необходим диспансерный учет больных с проведением динамического контроля уровня гастрина в крови.
Лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона, сочетанного с множественной эндокринной неоплазией первого типа, нередко носит преимущественно консервативный характер, что обусловлено невозможностью обнаружить гастринсекретирующую опухоль. В такой ситуации больным показан пожизненный прием антисекреторных препаратов — циметидина, ранитидина, фамотидина и блокатора «протонной помпы» — омепразола. Критерием эффективности перечисленных средств считают снижение базальной продукции хлористо-водородной кислоты ниже 10 ммоль/г до приема следующей дозы препарата. У больных с тяжелым рефлюкс-эзофагитом, а также с ранее выполненной резекцией желудка добиваются снижения уровня продукции хлористо-водородной кислоты до 1—5 ммоль/ч. Однако в связи с улучшением информативности методов топической диагностики гастрином и методов контроля адекватности их удаления стало возможным и хирургическое лечение — энуклеация опухоли или дистальная резекция железы, а при локализации в стенке двенадцатиперстной кишки — иссечение. При подозрении на злокачественный характер опухоли показана лимфодиссекция, а при выявлении локальных метастазов в печень - различные объемы ее резекции. В таких наблюдениях целесообразны также химиотерапия (стрепто-зотоцин, хлорозотоцин или их комбинация с 5-фторурацилом и доксорубицином), лечение длительно действующими аналогами соматостатина, интерфероном, химиоэмболизация доксорубицином на йодсодержащем масляном растворе, циторедуктивная хирургия (поэтапное удаление опухолевых узлов).
Если гастринома не обнаружена, а эффективность консервативного лечения недостаточна или отмечается непереносимость медикаментозных средств, подавляющих кислотопродуцирующую функцию желудка, прибегают к гастрэктомии.