В настоящее время лечение терминальной стадии хронической почечной недостаточности является одной из наиболее значимых медицинских и социально-экономических проблем в мире. Существующие методы почечно-заместительной терапии: гемодиализ, перитонеальный диализ и аллотрансплантация почки – постоянно совершенствуются, приводя к увеличению продолжительности жизни пациентов. По данным Министерства Здравоохранения Республики Беларусь за прошедший 2013 год в нашей стране на базе пяти центров выполнено 310 трансплантаций донорской почки. Очевиден значительный рост хирургической активности в лечении терминальной стадии хронической почечной недостаточности, в сравнении с 2012 годом, в течение которого была выполнена 201 пересадка. Активно развивающаяся в Республике Беларусь трансплантация почки рассматривается как оптимальный метод почечно-заместительной терапии, обеспечивающий более высокое качество жизни, а также является наиболее предпочтительным методом с экономической точки зрения. В настоящее время годичная выживаемость пациентов после трансплантации донорской почки в на-
шей стране составляет 94%, трехлетняя – 92%.
Кардиоваскулярная летальность реципиентов с функционирующим трансплантатом признана одной из ведущих причин, снижающих эффективность пересадки почки в отдаленные сроки после операции. Таким образом, состояние сердечно-сосудистой системы не только является фактором, ограничивающим внесение пациентов в лист ожидания, но и в последующем определяет прогноз выживаемости. Поражение сердечнососудистой системы реципиентов трансплантата почки обусловлено комплексным действием ряда факторов.

С целью оценки распространенности и выявления особенностей кардиоваскулярных нарушений было обследовано 33 пациента, которым выполнялась трансплантация трупной донорской почки в РНПЦ трансплантации органов и тканей на базе УЗ 9 ГКБ г. Минска в феврале-августе 2013 года. Исследование включало осмотр пациентов, сбор анамнестических и клинических данных и лабораторные анализы перед трансплантацией, в первый и на седьмой день послеоперационного периода и через 6 месяцев после пересадки. Полученные результаты систематизированы и проанализированы с использованием программы SPSS Statistics 17.
Среди обследованных 17человек (51,5%) – мужчины и 16 (48,5%) – женщины. Возраст пациентов на момент пересадки в среднем равнялся 44,4 ± 10,8 году (от 25,5 до 65,4 лет), причем возраст 4 мужчин (23,5%), превышал 55 лет, тогда как только одна из женщин (6,3%) была старше 65 лет.
В 21 случаях (63,3%) хроническая почечная недостаточность была вызвана хроническим нефритическим синдромом, в 6 (18,2%) – поликистозом почек взрослого типа и по 2 случая (6,1%) – врожденными аномалиями мочевыводящих путей, сахарным диабетом 1 типа и вторичным нефритом на фоне системных заболеваний.
Одним из критериев постановки пациентов в лист ожидания являлось начало почечно-заместительной терапии. Ее продолжительность до момента пересадки колебалась от двух месяцев до 9,1 лет (средняя длительность – 3,8 ± 2,5 лет). 28 (84,8%) пациентов лечились методом программного гемодиализа 12 часов в неделю через артерио-венозную фистулу, 5 (15,2%) – амбулаторным перитонеальным диализом. Учитывая особенности группы, все пациенты были подвержены стрессу, обусловленным наличием инвалидизирующего хронического заболевания, и имели низкую физическую активность.
При сборе анамнеза установлено, что наследственный нефрологический анамнез отягощен у 9 (27,3%) пациентов, наследственный кардиологический – у 7 (21,2%).
В ходе проспективного исследования в группе наблюдения один пациент погиб от острой кардиоваскулярной патологии спустя 3 месяца после трансплантации донорской почки. Следует отметить, что на этапе диализного лечения пациентотмечал симптомы стенокардии (боли за грудиной, с иррадиацией в левую руку и между лопаток, выраженную одышку при физической нагрузке), в раннем послеоперационном периоде зафиксирована прогрессирующая стенокардия. Несмотря на неоднократные госпитализации и совместное наблюдение трансплантологов и кардиологов, спасти жизнь пациенту не удалось. Остальные 32 пациента (97,0%) продолжили наблюдение в консультативном кабинете нефролога отделения трансплантации УЗ 9 ГКБ г. Минска.
На предоперационном этапе 11 пациентов (33,3%) отмечали симптомы стенокардии во время сеанса диализа, а так же в междиализный промежуток. В раннем послеоперационном периоде 6 человек (18,2%) жаловались на сжимающие боли за грудиной при минимальной физической нагрузке. Спустя шесть месяцев только 1 из опрошенных пациентов (3,0%) указал на сохранение этих жалоб (p < 0,05).
Существуют данные о влиянии курения на скорость снижения функции почек. Кроме того, курение, являясь фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции, ускоряет прогрессирование кардиоваскулярных нарушений при хронической почечной недостаточности [1].
Несмотря на проводимую в диализных центрах профилактическую работу, 6 человек (18,2%) указали приверженность к курению, как свойственную им во время диализной терапии вредную привычку. Следует отметить, что 4 из них (12,1%) продолжили курить и после трансплантации. Наличие стенокардии у пациентов группы исследования ассоциировалось с фактом курения. Все реципиентыотрицали употребление алкоголя с момента начала почечно-заместительной терапии.
Существует параболическая кривая негативного влияния как высокого, так и патологически низкого артериального давления (АД) на развитие кардиоваскулярной патологии. На момент начала диализного лечения более чем у 80% пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности выявляется артериальная гипертензия (АГ). Она является предиктором концентрической гипертрофии миокарда и дилатации левого желудочка, а также важным фактором, определяющим персистирование гипертрофии левого желудочка после трансплантации почки. В одном из моноцентровых исследований установлена высокая частота сглаженности суточных колебаний АД у реципиентов трансплантата почки. Однако существует более тесная корреляция данных суточного мониторирования АД с частотой ишемической болезни сердца (ИБС) по сравнению с показателями разового измерения на приеме [2]. В группе исследования на этапе предшествующего трансплантации диализного лечения артериальная гипертензия регистрировалась у 24 (72,7%) пациентов. На момент осмотра в раннем послеоперационном периоде у всех этих пациентов регистрировалось повышение артериального давления: в пределах 1 степени – у 11 (33,3%) пациентов, II – у 5 (15,2%) и III – у 8 (24,2%). В то же время 11 (33,3%) опрошенных отмечали эпизоды гипотонии, сопровождающиеся потерей сознания, которые после трансплантации сохранились лишь у одной (3,0%) пациентки. Результаты измерений артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) на седьмые послеоперационные сутки и спустя 6 месяцев после пересадки.

Во время почечно-заместительной терапии методом программного гемодиализа и перитонеального диализа артериальная гипертензия положительно коррелировала с частотой приступов стенокардии (р < 0,05). Так же высокое артериальное давление спустя шесть месяцев после трансплантации достоверное положительно коррелировало с курением до и после операции, о котором говорилось выше (р < 0,05).
Дискутабельным остается вопрос влияния массы тела на развитие кардиоваскулярной патологии у реципиентов трансплантата почки. С одной стороны избыточный вес и ожирение являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции. Наличие большого количества жировой ткани усложняет ход операции и увеличивает ее продолжительность у реципиентов трансплантатов почки, а так же удлиняет период реабилитации. С другой стороны на нефрологических конгрессах все чаще обсуждается парадоксальный факт увеличения продолжительности жизни на программном гемодиализе у пациентов с избыточной массой тела по сравнению с пониженной и нормальной [3]. Распределение больных на группы по типам массы тела на момент операции отражено в таблице 3.
Нами не выявлено достоверных различий в частоте кардиоваскулярных нарушений в зависимости от индекса массы тела. Расширение рациона питания у пациентов после трансплантации и применение глюкокортикостероидов в составе иммуносупрессивной терапии, на наш взгляд, делает целесообразнымопределение рекомендаций по образу жизни, физической активности и режиму питания для достижения оптимальных показателей в послеоперационном периоде.
В ходе исследования пациентам проводились лабораторные анализы, результаты которых представлены в таблице 4.
Характерной чертой пациентов с хроническими заболевания почек является наличие анемии. Ухудшение функции почек вызывает уменьшение синтеза эритропоэтина, что в свою очередь нарушает эритропоэз. Нормальным физиологическим ответом организма на гипоксию тканей, возникающую в связи с анемией, является снижение периферического сосудистого сопротивления и активация симпатической нервной системы с увеличением частоты сердечных сокращений, сердечного выброса и минутного объема. Снижение гемоглобина крови в среднем на 1 г/дл сопровождается значимым повышением риска дилатации левого желудочка, сердечной недостаточности и смерти [4]. В исследовании ALERT описано влияние уровня гемоглобина на продолжительность функционирования трансплантата, однако, отсутствие его взаимосвязи с кардиоваскулярной смертностью [5].
Среди обследованных нами пациентов на предоперационном этапе анемия легкой степени тяжести выявлена у 22 (66,7%) пациентов, средней – у 5 (15,2%), причем наличие и степень анемии положительно коррелировали с наличием стенокардии (p < 0,05). Спустя полгода после трансплантации лишь у 11 пациентов (33,3%) сохранялась анемия легкой степени, причем уровень гемоглобина положительно коррелировал с показателями азотовыделительной функции трансплантата (p < 0,05).
При снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин обнаруживается нарушение метаболизма липидов, которое является независимым фактором риска коронарного атеросклероза. Среди механизмов дислипидемии при хронических заболеваниях почекглавную роль занимают значительная протеинурия, снижение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, ассоциирующиеся с изменениями инсулинового баланса, и вторичный гиперпаратиреоз [6]. У реципиентов трансплантата почки свой вклад вносит и иммуносупрессивная терапия. Ингибиторы кальциневрина провоцируют гиперлипидемию, причем циклоспорин в большей степени, чем такролимус [7]. Применение глюкокортикостероидов оказывает усугубляющее действие, особенно за счет холестерина и липопротеидов низкой плотности. Улучшение липидограммы на фоне снижения дозы метилпреднизалона, вплоть до отмены препарата, подчеркивают важность мониторинга липидограммы и обоснованности применения метилпреднизолона у каждого конкретного пациента [8]. Спустя шесть месяцев нами отмечено снижение гиперхолестеринемии игипертриглицеридемии, повышение ЛПВП, что позволяет полагать о положительном влиянии трансплантации на липидный обмен, а шесть месяцев считать недостаточным срокоми для развития атерогенного эффекта иммуносупрессивных препаратов.
По данным ВОЗ сахарный диабет во всем мире является одной из наиболее частых причин терминальной почечной недостаточности, причем летальность у этих пациентов выше, чем при другой этиологии. В Республике Беларусь пациенты с диабетической нефропатией занимают лишь 11,7% в структуре больных, получающих диализную терапию, но их количество с каждым годом увеличивается. Особого внимания заслуживает посттрансплантационный сахарный диабет, имеющий ятрогенную природу. Ряд авторов отмечают более достоверную корреляцию ишемической болезни сердца с посттрансплантационным сахарным диабетом по сравнению с претрансплантационным. В ходе комплексной терапии ингибиторы кальциневрина, главным образом такролимус, подавляют продукцию инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также его способностью снижать катаболизм кортикостероидов в результате конкурентного метаболизма в системе цитохрома P-450. В 16 рандомизированных исследованиях показана корреляция приема такролимуса с развитием посттрансплантационного сахарного диабета у реципиентов трансплантатов почки, печени и сердца [9]. В группе исследования 17 пациентов (51,5%) принимали такролимус, 16 (48,5%) – циклоспорин. На протяжении шести месяцев уровень гликемии мониторировался и оставался стабильным в обеих группах.
Неоспоримым является влияние функции трансплантата на состояние организма в целом и сердечнососудистой системы в частности.
У некоторых было нарушение функционирования трансплантата. Ранний послеоперационный период характеризовался замедленной функцией, потребовавшей продолжения гемодиализа в послеоперационном периоде, у двух пациентов. У одной пациентки развилось острое гуморальное отторжение, что привело к увеличению доз иммуносупрессии и проведению сеансов плазмофереза.
Одним из перспективных маркером в направлении ранней диагностики острого повреждения почки представляется определения NGAL –neutrophilgelatinase– associatedlipocalin (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов). При различных нормальных и патологических процессах NGAL экспрессируется и секретируется большим количеством различных клеток, находящихся в состоянии стресса. Являясь компонентом острой фазы воспаления, этот белок стимулирует пролиферацию поврежденных эндотелиальных клетоки обладает бактериостатическим эффектом. В исследованиях на животных и клинических испытаниях доказано возрастание уровня NGAL в сыворотке крови и моче в ответ на острое ренальное повреждение (острую почечную недостаточность, острый тубулярный некроз, тубулоинтерстициальную нефропатию). По данным европейских исследований, повышение в моче уровня uNGAL, секретируемого в дистальной части нефрона трансплантата, в 25–1000 раз позволяет на ранних этапах выявить вероятность отсроченной функции и острого отторжения трансплантата донорской почки. Это послужило основанием предполагать, что измерение уровня NGAL в моче может быть неивазивным методом определения состояния канальцев и интерстиция трансплантата в течение первых месяцев после операции [10]. При проведении соответствующего анализа в первые послеоперационные сутки нами установлена положительная корреляция уровня uNGAL с нарастанием уровня сывороточного креатинина несколькими днями позже (p < 0,05) и развитим кардиоваскулярной симптоматики (стенокардия, тахикардия) в раннем послеоперационном периоде (p < 0,01).
Таким образом, сердечно-сосудистая система реципиентов трансплантата почки подвержена комплексному воздействию ряда факторов. Нефрогенная анемия, дислипидемия, курение, стресс, артериальная гипертензия, нарушение функции трансплантата ведет к развитию кардиоваскулярных нарушений. Учитывая медицинскую, социальную и экономическую значимость проблемы, необходим дифференцированный и в то же время системный подход к оценке состояния сердечно-сосудистой системы у реципиентов трансплантатов почки на предоперационном и послеоперационном этапе с целью улучшения качества и увеличения продолжительности жизни у данной группы пациентов в отдаленные сроки.

Литература
1. Kasiske, B., Chakkera H., Roel J. Explained and unexplained ischemic heart disease risk after renal transplantation. // J. Am Soc Nephrology. – 2000. – Vol. 11. – P. 1735–1743.
2. Van der Schaaf M. R., Hene R. J., Floor M. et al. Hypertension after renal transplantation // J. Hypertension. – 1995. – Vol. 25. – P. 77–81.
3. Wheeller, D., Baigent C. Cardiovascular risk factors in chronic renal failure. In: Cardiovascular disease in End-stage Renal Failure // J. Loscalzo, G. London. Oxford. – 2000. – P. 2–28.
4. Vanrenterghem, I. Anemia after kidney transplantation // Transplantation. – 2009. – Vol. 87 (9). – P. 1265–1267.
5. Schjelderup, P., Dahle D. O.,Holdaas H. et al. Anemia is a predictor of graft loss but not cardiovascular events and allcause mortality in renal transplant recipients: follow-up data from the ALERT study // Clin Transplant. – 2013. – Vol. 27(6). – P. 636–643.
6. Drueke, T. et al. Atherosclerosis and lipid disorders after renal transplantation // J. Kidney Int. – 1991. – Vol. 39. – P. 24–28.
7. Maltz, H., Balog D., Cheigh J. Rhabdomyolysis associated with concomitant use of atorvastatin and cyclosporine // Ann Pharmacother. – 1999. – Vol. 33. – P. 1176–1179.
8. Feustel, P. J., Elbahloul O., Conti A. D., Gallichio M. H., Conti D. J. Early steroid withdrawal therapy in renal transplant recipients: A steroid-free sirolimus and cellcept-based calcineurin inhibitor-minimization protocol // Clin Transplant. – 2007. – Vol. 21. – P. 101–109.
9. Feustel, P. J., Elbahloul O., Conti A. D., Gallichio M. H., Conti D. J. Early steroid withdrawal therapy in renal transplant recipients: A steroid-free sirolimus and cellcept-based calcineurin inhibitor-minimization protocol // Clin Transplant. – 2007. – Vol. 21. – P. 101–109.
10. Mishra, J. et al. Kidney NGAL is a novel early marker of acute injury following transplantation // PediatrNephrol. – 2006. – Vol. 21. – P. 856–863.