Антитела. В 1959 году ученые Соединенных Штатов Америки Едельман и Портер с сотрудниками начали исследования структуры антител. Работа закончилась расшифровкой структуры иммуноглобулина G (IgG), за что ученым в дальнейшем была присужденна Нобелевская премия. Теперь известно, что все антитела имеют характерную структуру иммуноглобулинов и делятся на 5 классов – ІgG , ІgА, ІgМ, ІgD и ІgЕ. Можно дать такое определение антител. Антитела - это белки иммуноглобулиновой природы, способные специфично реагировать (соединяться) с соответствующим антигеном или гаптеном. В состав молекулы иммуноглобулина любого класса входят так называемые тяжелые (Н) и легкие (L) цепи. Количество этих цепей в молекуле - не меньше двух. Англ. Н (heavy - тяжелый), L (light - легкий).

Сначала рассмотрим структуру наиболее распространенного в организме человека иммуноглобулина - IgG. Его концентрация в сыворотке крови может достигать 15 г/л и даже выше. В состав IgG входят две тяжелых и две легких цепи. Каждая цепь имеет С - и N- концы.

Рецепторы и маркеры лимфоцитов. На поверхности Т- и В-лимфоцитов, как и других клеток, имеются многочисленные рецепторы - к отдельным белкам системы комплемента, регуляторам иммунной системы, к гормонам, и т.п.. Огромное значение имеют лимфоцитарные рецепторы к антигенам, с помощью которых клетка распознает антигены. Эти рецепторы синтезируются самими лимфоцитами. Рецепторы к антигену, которые содержатся на поверхности В- лимфоцитов, имеют структуру, близкую к структуре рассмотренных нами выше иммуноглобулинов всех пяти классов, рецепторы имеют мономерную структуру, способны ассоциироваться с мембраной, их количество на поверхности клетки достигает 50-100 тыс. На поверхности индивидуальной клетки содержатся рецепторы одного класса иммуноглобулина и только к одному, редко - двум антигенам. В связи с этим количество клонов В-лимфоцитов (как и Т- лимфоцитов) очень велико и приближается к 1х105. Кроме рецепторов к антигену на поверхности В-лимфоцитов содержатся рецепторы к Fc-фрагменту IgG, к фракции С3 комплемента. Рецепторы Т-лимфоцитов также имеют иммуноглобулиновую природу, но их количество на поверхности клетки значительно меньше. На внешней мембране лимфоцитов, как и всех других клеток организма человека, расположенные также антигены гистосовместимости. На рисунках приведенны некоторые рецепторы и антигены лимфоцитов.

Различают такие виды иммунопатологии:

І – Иммунодефициты (врожденные и приобретенные) II – Аутоиммунные заболевания

III – Аллергия

В 1952 году детский врач Брутон (Bruton) обнаружил у мальчика первый к тому времени иммунодефицит - агаммаглобулинемию, то есть полное отсутствие в сыворотке крови больного фракции гамаглобулинов. У ребенка наблюдалась сниженная резистентность к инфекциям, причем одна инъекция гамаглобулина практически нормализировала состояние здоровья. Теперь выявлено значительное количество разных по этиологии и патогенезу иммунодефицитов. Иммунодефицит при ВИЧ-инфекции состоит в поражении вирусами Т- лимфоцитов - хелперов и макрофагов. Вызванный этим разлад иммунной системы приводит к развитию оппортунистических инфекций и опухолей. Этиология и патогенез аутоиммунных заболеваний и аллергии излагаются в курсе патофизиологии.

Иногда в медицинской практике применяют иммунодепресоры - вещества, которые угнетают иммунную систему или отдельные ее участки. Они используются для предупреждения отторжения трансплантата например, почек, для лечения аллергии, некоторых онкологических больных и т.п. Иммунодепрессорной активностью владеют химические аналоги пуриновых и пиримидинових основ нуклеиновых кислот: 6-меркаптонурин, азатиоприн, 5- фторурацил и др. Эти вещества снижают функцию или синтез нуклеиновых кислот, тормозят клеточное деление Т- и В-лимфоцитов и раковых клеток. Сильными иммунодепресорами оказались алкилируюющие агенты, в состав которых входит остаток азотистого иприта, например, циклофосфамид (циклофосфан).





Иммунодепрессорное действие свойственно глюкокортикоидным гормонам кортизону и гидрокортизону. При их введении в организм происходит частичное разрушение (лизис) лимфоцитов, в особенности - Т-лимфоцитов, который уменьшает интенсивность аллергических реакций. В качестве иммунодепрессоров используют также фермент аспарагиназу, аналог витамина В9 метотрексат, циклоспорин А и прочие соединения.

Иммуностимулирующие средства делятся на такие группы:

1. Полисахариды (липополисахариды бактерий – продигиозан, пирогенал);

2. Производные нуклеиновых кислот (натрия нуклеинат, метилурацил и др.);

3. Интерфероны (виаферон и др.);

4. Вакцина БЦЖ (BCG) – препарат из туберкулезной палочки;

5. Препараты тимуса (т-активин, тималин и др.) - олигопептиды, выделенные из тимуса крупного рогатого скота.

Противоалергические средства по направлению действия:

І. Снижают аллергические реакции немедленного типа:

1.1. Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.)

1.2. Протигистаминные (торможение высвобождения и действия гистамина – блокираторы Н1-рецепторов, димедрол и др.)

1.3. Ингибиторы фибринолиза (аминокапроновая кислота)

1.4. Торможение проявлений аллергической реакции (адреналин, атропин и др.).

ІІ. Угнетают аллергические реакции замедленного типа (иммунодепрессоры , см. выше).

ІІІ. Уменьшают повреждения тканей (кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты).

Полость рта первой встречается с инородными веществами, вирусами, микроорганизмами, грибками и т.п., которые поступают в организм при потреблении пищи. Поэтому слизистая оболочка полости рта имеет высокую антиинфекционную стойкость, содержит большое количество Т- и В-лимфоцитов.

Полость рта имеет иммунитет в определенной мере независимый от общей иммунной системы организма. Если в сыворотке крови человека в основном есть иммуноглобулин IgG, то в слюне уровень ІgА может быть в 100 раз большим, чем IgG. Главным фактором специфической защиты в слюне есть ІgА.

ІgА представленны в организме двумя типами: сировоточным и секреторным. Сироваточный по своему строению мало отличается от IgG и состоит из двух пар полипептидных цепей, соединенных – S – S – связями.

Секреторный ІgА стойкий к действию пищеварительных протеаз, ибо его пептидные связи защищены секреторным компонентом, что имеет биологическое значение. ІgА синтезируется в плазматических клетках собственно слизистой оболочки и в слюнных железах.

Антигенами (АГ) называют соединения, которые в силу своего особого строения воспринимаются организмом как инородные и индуцируют специфический иммунный ответ - синтез антител, формирование сенсибилизированных Т-лимфоцитов, иммунологической памяти или толерантности. Такие же свойства присущие иммуногенам, но понятие АГ несколько шире, так как распространяется на такие вещества, которые неиммуногенны, но могут вступать в иммунологические реакции с образованием комплекса антиген-антитело.

По химической природе АГ относятся к биополимерам - белкам, полисахаридам, нуклеиновым кислотам. Показано, что на поверхности молекулы АГ есть лишь отдельные участки, которые способные соединяться с антителами. Это так называемые антигенные детерминанты, в состав которых входят остатки 7-14 аминокислот (для белков) или 2-6 моносахаридов (для полисахаридов). Количество АГ детерминант зависит от молекулярной массы АГ. Так, 1 молекула тиреоглобулина (м.м.650000) содержит 40, яичного альбумина (м.м.44000) - 5 АГ детерминант. АГ детерминанты, как правило, отличаются жесткостью структуры, некоторые из них сохраняются после денатурации белка. В состав АГ детерминанты обязательно входят циклические, но также заряженные и прочие аминокислоты. Существуют видовые антигены, а также индивидуальные антигены или изоантигены. За возникновение трансплантационного иммунитета и отторжение трансплантанта отвечают антигены гистосовместимости, которые содержатся на поверхности клеток. На 6-й хромосоме есть группа генов ГКГС (главного комплекса гистосовместимости) класса I и класса II. Каждый локус генов состоит из многих аллелей. Поэтому количество вариантов генов ГКГС огромно, его оценивают цифрой 1 х 1013 (десять трилионов).

Интерфероны - противовирусные белки, относятся к группе цитокинов. Есть α-, β-, γ-интерфероны. α - синтезируются лейкоцитами крови, β- фибробластами, γ - Т- и В-лимфоцитами.

Функция интерферонов - уничтожение клеток, пораженных вирусами. Механизм действия состоит в инактивации интерфероном (через специфическую протеинкиназу) фактора инициации синтеза белка – eIF-2, без которого синтез белка в клетке прекращается и клетка гибнет. Кроме того, интерферон активирует в клетке через ряд посредников ДНК-азу І, которая гидролизирует вирусную РНК.

В медицинской практике отмечена противоопухолевая активность интерферона.

Ладыжинский завод ферментативных препаратов, который находится в Винницкой области, является единственным предприятием в странах СНГ, где в промышленных масштабах методом генной инженерии вырабатывается лейкоцитарный интерферон человека. Название препарата - виаферон.

Центральными понятиями иммунологии являются антигены и антитела.

Лизоцим (мурамидаза) является ферментом бактерицидного действия. Механизм его действия состоит в том, что происходит гидролиз β-(1 4)- гликозидной связи пептидогликановой оболочки микроорганизмов.



Ниже приведена структура дисахаридного компонента полисахаридной цепи пептидогликана, который состоит из N-ацетилглюкозамина и мурамовой кислоты (О-лактил-N-ацетилглюкозамин):



Поскольку пептидогликаны составляют защитную стенку большинства бактерий (грампозитивных и грамнегативных), лизоцим владеет широким спектром бактерицидности. Лизоцим содержится в крови, слюне, слезах, моче и других биологических жидкостях и объектах.

Альтернативный путь активации комплемента отличается тем, что не нуждается в наличия комплекса антиген-антитело, он стимулируется бактериальными антигенами, например, липополисахаридами и белками системы пропердина. Активация начинается сразу из компонента СЗ и дальше происходит так, как и при классическом пути с образованием мембраноатакующего комплекса.

Бактерии изобрели большое количество способов защиты от действия комплемента.

Рассматривая биохимию фагоцитоза остановимся лишь на механизмах уничтожения и лизиса (переваривания) микроорганизма внутри фагоцита. После фагоцитоза в фагоците активируется НАДФ.Н-оксидаза фагоцитов, которая катализирует образование супероксидного аниона-радикала О2-. Далее под действием супероксид-дисмутазы, а также в спонтанных неферментативных реакциях Фентона и Хабера-Вейса образуются другие активные формы кислорода – Н2О2, ОН, О21 (механизмы содержатся в лекции «Структура и функции липидов. Мембраны. ...»). Кроме того, под влиянием фермента фагоцитов миелопероксидазы происходит реакция, в которой образуется сильный окислитель - гипохлорит.

Все эти вещества окисляют липиды мембран, белки и нуклеиновые кислоты микроорганизма. Бактерицидным действием владеют еще такие компоненты фагоцита как лизоцим и катионные белки. Общее действие всех этих веществ в большинстве случаев приводит к гибели микроорганизма. Переваривание микроорганизма осуществляется лизосомальными ферментами - катепсинами (протеазы), гликозидазами, нуклеазами, лизоцимом, липазами, кислой фосфатазой и другими.

Классический путь активации комплемента стимулируется комплексом антиген-антитело, в процессе принимают участие ионы Са2+. Происходит последовательный каскадный механизм активации компонентов С1, С2, С4, которые формируют фермент конвертазу. Последняя расщепляет компонент комплемента С3 с образованием малого (СЗа) и большого (СЗв) фрагментов. Фрагмент СЗв, оседая на мембране, активирует присоединение фагоцита. Кроме того, активный С3 служит причиной активации терминальных компонентов комплемента (С5 - С9), которые образуют мембраноатакующий комплекс. Он имеет форму цилиндрической трубочки диаметром около 10 нм, которая пронизывает мембрану клетки. Через эту трубку происходит исток содержимого клетки наружу, в особенности ионов К+ и вход ионов Na+ и Са2+, что приводит к гибели клетки.