Консультирование состоит из нескольких этапов, в процессе которых врач-генетик должен определить риск рождения больного потомства, дать обоснованную рекомендацию супругам и подготовить их к правильному восприятию советов. При этом перед врачом возникают не только генетические, но и морально-этические вопросы. В настоящее время медико-генетическое консультирование осуществляется в три этапа.
1-й этап. Диагностика-уточнение или постановка диагноза.
Точность клинико-генетического диагноза - это первоочередная проблема современной генетической консультации, поскольку диагноз позволяет установить степень генетического риска для потомства и осуществить выбор эффективных методов пренатальной (внутриутробной) диагностики, а также решить вопрос о путях коррекции некоторых видов наследственных заболеваний.
Установление правильного клинического диагноза требует использования разнообразных методов клинической диагностики (лабораторных, функциональных), характеризующих фенотип.
Исходным пунктом генетического анализа является генеалогический метод. Совершенно необходимо, чтобы были получены данные обо всех членах семьи, здоровых и пораженных, включая также и рано умерших. При сборе информации важно обращать внимание на возраст родителей при рождении детей, спонтанные аборты, сроки манифестации (проявления) заболевания.
При подозрении на хромосомные болезни используются цитогенетические методы исследования, в ряде случаев метод дерматоглифики. При подозрении на молекулярные болезни, помимо генеалогического метода, проводятся биохимические исследования.
Кроме того, в медико-генетической практике в настоящее время используются молекулярно-генетические методы (методы ДНК-диагностики), предназначенные для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК, где располагается интересующий генетика ген.
В основе этих методов лежат манипуляции с ДНК и РНК. В большинстве случаев для успешной диагностики болезни или гетерозиготного состояния достаточно исследовать небольшой фрагмент ДНК
ДНК-диагностика бывает подтверждающей, пресимптоматической, пренатальной, а также ДНК-диагностикой носительства.
Различают прямую и косвенную ДНК-диагностику моногенных наследственных болезней. Прямые методы возможны тогда, когда ген заболевания известен, известна его экзон - интронная организация и получены его копии(т.е. ген клонирован).В таком случае мутантный ген можно выявить в геноме больного с помощью этих методов.
Косвенное выявление мутаций применяется тогда, когда нуклеотидная последовательность гена ещё неизвестна, но известно относительное положение гена на генетической карте, поэтому косвенная ДНК-диагностика основная на анализе полиморфных генетических маркеров, расположенных в том же хромосомном регионе, что и ген болезни, т.е. сцеплены с ним. Маркеры называются полиморфными, потому что они существуют в популяции в нескольких аллельных вариантах. Маркеры анализируются у больных и здоровых членов семьи из разных поколений. Далее следует математический анализ сцепления генов и признаков.
Освоение этих методов требует специальной подготовки в соответствующих лабораториях.
В ряде случаев в процессе медико-генетического консультирования возникает необходимость специализированных консультаций - неврологиче­ских, рентгенологических, стоматологических и т.д.
2-Й ЭТАП. ОПРЕДЕЛЕНИЕ РИСКА РОЖДЕНИЯ БОЛЬНОГО РЕБЕНКА.
Сущность генетического прогноза состоит в оценке вероятности появления наследственной патологии у будущих или уже родившихся детей. Главным условием при расчете генетического риска является точный диагноз. Существуют два главных метода оценки генетического риска:
1) эмпирический - основан на опыте прогноза сходных генетических ситуаций;
2) теоретический расчет, основанный на генетических закономерностях. В некоторых случаях оба метода комбинируются.
В работе врача-генетика генетические ситуации могут иметь разное содержание.
1.Наследственное заболевание носит моногенный характер, при котором
а) известны генотипы обоих родителей,
б) имеется аутосомно-рецессивное наследование, но известен только генотип одного родителя,
в) наследование аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью,
г) брак кровно-родственный.
В случае варианта "а" теоретические расчеты основываются на менде­левских генетических закономерностях. В случае "б" риск рождения больно­го рассчитывается с учетом частоты гетерозигот в популяции. В случае "в" риск рассчитывается с учетом пенетрантности. И, наконец, в случае "г"- с учетом коэффициента родства с пораженными членами семьи.
2.Полигенно наследуемая патология. При этом болезнь хотя и повторяется среди родственников, но установить тип наследования и предсказать расщепление признаков у потомства невозможно, поскольку неприме­нимы методы теоретического расчета. Риск рождения больного ребенка в данном случае устанавливается на основании эмпирических (опытных) вероят­ностей. Используются специальные таблицы эмпирического риска, которые составляют на основании аналогичных ситуаций, описанных в литературе.
3.Хромосомные болезни, которые могут в отдельных случаях повторяться у потомства одной и той же супружеской пары. Так, если у родителей нормальные кариотипы, риск для детей пробанда оценивается по эмпириче­ским таблицам для каждого типа хромосомной болезни с учетом возраста матери, если у одного из детей имеет место гетероплоидия. До 30-ти летнего возраста частота нерасхождений не возрастает, но в дальнейшем увеличивается. Более 1% детей, рожденных от матери в возрасте свыше 40 лет, имеют трисомию по 21-й паре хромосом, 3,7% имеют хромосомную аномалию лю­бого другого типа. Возраст отца не влияет на возникновение трисомии.
При семейных формах хромосомных аберраций риск рождения больного ребенка оценивается по эмпирическим таблицам. При этом, как правило, риск выше при наличии перестройки у матери, чем у отца. Так, для распространенных транслокаций эмпирический риск равен приблизительно 11%, когда носителем является мать, и 2% –когда отец.
4. Спорадические (единичные) случаи патологии, чаще всего это случаи рождения больного ребенка у здоровых родителей, когда в родословной не удается найти данных о патологии среди родственников. В таких случаях врач-генетик должен быть предельно осторожен в определении риска рождения следующего больного ребенка, поскольку данная ситуация может быть обусловлена разными причинами:
- мутацией, возникшей только в одной из гамет родителей;
- -фенокопией;
- мутацией в соматических клетках зародыша;
- выщеплением редкого рецессивного гена у гетерозиготных родителей, где риск рождения больного ребёнка будет равен 25%;
-сокрытием одним из родителей наследственной патологии.
При всех случаях прогноз заболевания потомства будет различным. Так, если говорить о фенокопиях, то, поскольку они не наследуются, риск повторного рождения больного ребенка бывает предельно мал. Благоприятным для потомства прогноз будет и при спорадических случаях болезни. Одной из причин в таком случае является возникшая в гамете одного из родителей мутация. Теоретически новые мутантные гены возникают с частотой по­рядка единичных мутантных гамет на сотни тысяч нормальных.
3-й этап. ВЫДАЧА ПИСЬМЕННОГО ЗАКЛЮЧЕНИЯ И ДАЧА РЕКОМЕНДАЦИЙ.
На этом этапе врач должен дать письменное заключение о риске рождения больного ребенка и соответствующие рекомендации. Составляя заклю­чение, врач должен учитывать степень тяжести наследственной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса.
С генетической точки зрения риском рождения больного ребенка можно пренебречь, если риск не превышает 10%. Такой риск не является противопоказанием к деторождению. Риск от 11% к 20% является средним, свыше 20% - высоким.
Величина риска не должна быть самодовлеющей, необходимо учиты­вать степень тяжести наследственной патологии и возможность ее коррекции. Так, при высоком риске рождения больного ребенка противопоказанием к деторождению можно отнести случаи:
1) сублетальных и летальных заболеваний;
2)тяжелых, плохо поддающихся лечению аутосомных и сцепленных с полом доминантных и рецессивных болезней;
3)хромосомных болезней;
4) психических заболеваний;
5) кровнородственных браков.
В то же время, если наследственная патология не нарушает здоровья (близорукость, дальтонизм и др.), может достаточно эффективно лечиться (например, некоторые молекулярные болезни, которые можно лечить диетой, или небольшие пороки развития, такие, как, например, заячья губа), или про­является в позднем возрасте (сахарный диабет, атеросклероз), это не является противопоказанием к деторождению, даже если риск рождения больного ре­бенка высокий.
Таким образом, врач-генетик на заключительном этапе медико-генетического консультирования опирается не столько на риск рождения больного ребенка, сколько на конкретную ситуацию: генетический риск с учетом тяжести течения болезни, продолжительности жизни, возможности лечения, внутриутробной диагностики.
Врач-генетик должен давать объективное заключение и помнить, что неблагоприятный для родителей результат всегда является психотравмой, поэтому последний этап консультации рекомендуется проводить через 3-6 месяцев после установления диагноза с тем, чтобы консультируемые лица могли морально подготовиться к врачебному заключению. При благоприят­ном прогнозе этот срок можно значительно сократить.
В работе врача, дающего медико-генетическую консультацию супругам, встречаются большие трудности психологического характера. Задачей врача-генетика является разъяснение пациентам сути поставленного диагноза и определяемой им оценки вероятности рождения в этой семье подобного ребёнка.
Все же дальнейшие действия предпринимаются самими пациентами на основании тех решений, которые они приняли после консультации.