Посттрансляционные изменения белков включают формирование высших структур белка после синтеза полипептидной цепи в рибосомах. Описаны более сотни различных вариантов посттрансляцийних изменений в белках. К наиболее известным принадлежат:

1.Частичный протеолиз. Многие белки первично синтезируются в виде неактивных предшественников, из которых потом путем ограниченного протеолиза образуются отдельные функционально активные белки. Так, большинство протеолитических ферментов пищеварительного тракта образуется в виде неактивных проферментов (пепсиногена, триписиногена, прокарбоксипептидазы и т.д.), и активируются после отщепления пептидов, блокирующих их активный центр. Белковые гормоны также синтезируются в виде неактивных предшественников. Путем протеолиза из препроинсулина образуется инсулин, проопиомеланокортина - пептидные гормоны гипофиза и т.д.

Секреторные белки, синтезированные на рибосомах, при прохождении через мембраны эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи поддаются ограниченному протеолизу. Примером является отщепление N-концевых формилметионина и метионина от синтезированной полипептидной цепи.

2. Гликозилирование. Белки, входящие в состав плазматических мембран или секретирующиеся клеткой наружу в процессе дозревания, поддаются действию многочисленных гликозилтрансфераз мембран эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи. Углеводов присоединяются по ОН группам серина и треонина (О-гликозилирование) или по NН2 аспарагина (N-гликозилирование).

3. Фосфорилирование белков осуществляется присоединением остатка фосфорной кислоты по гидроксигруппам серина, треонина, реже тирозина при участии ферментов протеинкиназ. Дефосфорилирование белков осуществляется протеинфосфатазами. Процесс фосфорилирования/дефосфорилирования белков - один из популярных в живой природе способов регуляции их функций.

4. Метилирование и ацетилирование белков чаще проходит по аминогруппам аргинина, лизина. Метилирование и ацетилирование гистоновых белков - важный механизм регуляции процессов репликации и транскрипции.

5. Карбоксилирование и гидроксилирование белков. Пример: витамин К-зависимое карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в кальций- связывающих белках системы cвертывания крови и костной ткани. Гидроксилирование пролина и лизина при участии аскорбиновой кислоты - важный этапом дозревания коллагеновых белков.

6. АДФ-рибозилирование. Активность некоторых ферментов активируется или тормозится присоединением АДФ-рибозильного остатка от НАД.

7. Изопренилирование и пальмитилирование белков. Присоединение изопренових остатков (геранила и фарнезила) и пальмитиновой кислоты происходит чаще всего по остаткам цистеина. Так регулируется активность белков дифференциации клеток и их программируемой смерти (апоптоза).

8. Во время синтеза тиреоидных гормонов происходит иодирование остатков тирозина в белках.

9. При формирования сложных ферментов к их белковой части присоединяются простетические группы и коферменты (так, присоединение гема ведет к образованию функционально активных молекул цитохромов и гемоглобина).

10. Пример химической модификации - превращение гистидина в молекуле фактора инициации трансляции еЕF2 в необычную аминокислоту дифтамид под действием дифтерийного токсина. Суть этой реакции заключается в поочередном присоединении к остатку гистидина в молекуле фактора еЕF2 аминокарбоксипропильной и метильных групп S-аденозилметионина.

11. К пострансляционным изменениям относятся и процессы эпимеризации аминокислот, которые ведут к превращению L-аминокислот в D-аминокислоты. Некоторые опиоидные пептиды мозга выявляют аналгетическое и наркотическое действие лишь при наличии в их составе D-аминокислот.

Фолдинг белков. Это свертывание полипептидной цепи в трехмерную структуру. Если белок состоит из нескольких субъединиц, то фолдинг включает и их объединение в одну макромолекулу. Фолдинг - это обязательный этап превращения полипептидной цепи, которая сходит с рибосомального конвеера, на функционально активный белок. В результате фолдинга у полипептида уменьшается свободная энергия, гидрофобные остатки аминокислот упаковываются преимущественно в середину молекулы, а гидрофильные остатки располагаются на поверхности белковой глобулы.

Пространственное строение белковой молекулы определяется прежде всего первичной структурой. Считается, что белок принимает строго определенную конфигурацию лишь на основе физико-химических взаимодействий своих функциональных групп. Однако это справедливо для небольших белков. Для фолдинга больших белков нужны вспомогательные белки – шапероны и ферменты фолдазы. Пространственная структура белков определяется и их взаимодействием с лигандами.

Лиганды – это вещества (ионы металлов и неметаллов, органические молекулы), способные взаимодействовать с определенными частями молекулы белка и изменять его пространственное строение и биологическую активность. Белково-лигандные взаимодействия можно разделить на такие типы:

1. лиганд, связываясь с белком, не вызывает существенных изменений конформации, но стабилизирует структуру белка (так, связывание ионов Са2+ не изменяет активность лизоцима, но увеличивает сопротивляемость фермента к действию денатурирующих факторов).

2. белок проявляет свою активность лишь после связывания с лигандом. Так, кальмодулин обретает протеинкиназные свойства после связывания с Са2+.

3. белок формирует третичную или четвертинную структуры лишь при наличии лигандов. Так с помощью ионов кальция формируется третичная структура лактоальбумина и четвертичная остеокальцина. Лишь в присутствии гема формируется третичная структура цитохрома с.

Фолдазы – это ферменты, которые владеют каталитической активностью относительно белков. Так протеиндисульфидизомераза, тиоредоксин и глутаредоксин катализируют перемещение дисульфидных связей в молекуле белка (разрушают дисульфидные связи в одном месте и образуют в другом). Действие этих ферментов дает возможность найти (путем перебора) такую комбинацию дисульфидных связей, которая отвечает оптимальной пространственной структуре белка. Пептидилпролилизомераза меняет пространственную конфигурацию белковой цепи в том его месте, где находится остаток пролина и где пептидная цепь делает изгиб в ту или другую сторону.

Шапероны – это белки, которые способствуют формированию правильной третичной структуры белковых молекул и доставляют белки с места их синтеза до места назначения. Считается, что шапероны «садятся» на полипептидную цепь, как только она начинает выходить из рибосомы. Шапероны изолируют вновь созданный белок от нежелательных взаимодействий с другими молекулами и предупреждают заблаговременное свертывание цепи. К числу шаперонов принадлежат белки теплового шока, синтез которых резко увеличивается при культивировании микроорганизмов при высокой температуре.

Нарушение фолдинга белков лежит в основе болезни Альцгеймера, при которой в мозге откладывается β-амилоид – агрегаты белка, потерявшего свою α-спирализацию. Он имеет β-складчатую структуру, малорастворим и плохо поддается протеолизу. Амилоид накапливается в нервных клетках, нарушает их функцию и вызывает гибель. Аналогично действуют и прионовые белки. Приони не только самые лишены нормальной спирализации, но и при контакте с другими белками вызывают потерю ими нормальной конформации. Человек может заражаться прионовыми белками употребляя мясо животных, содержащих прионы, как это бывает при болезни Крейтцфельдта-Якоба.