Инсулинома развивается из инсулинсекретирующих В-клеток и в подавляющем большинстве наблюдений (85-90%) обнаруживается в поджелудочной железе. Она является наиболее частой причиной гипогликемической болезни, обусловленной органическим гиперинсулинизмом, и относится к ортоэндокринным функционирующим опухолям, т.е. секретирует гормон, вырабатываемый островковыми клетками в физиологических условиях. В отдельных наблюдениях инсулинома локализуется в желудке, двенадцатиперстной кишке, подвздошной и поперечной ободочной кишке, малом сальнике, желчном пузыре и в воротах селезенки. Исключительно редко (1-5% случаев) ее обнаруживают в легких, щитовидной железе или надпочечниках.
Инсулинома в поджелудочной железе - обычно доброкачественная аденома, солидная, чаще одиночная, но иногда (15%) множественная. Около 10% опухолей злокачественные, склонные к метастазированию в печень или регионарные лимфатические узлы. Нередко инсулинома является компонентом множественной эндокринной неоплазии (МЭН типа 1), включающей кроме опухолей из островковых клеток гиперпаратиреоз, опухоли аденогипофиза, опухоли надпочечника, аденомы или злокачественные опухоли щитовидной железы, редко - рак легкого, липомы и полипы желудка, опухоли яичек и шванномы. Диаметр опухоли колеблется от 0,2 до 15,0 см, но в 75% случаев он не превышает 1,5 см. Четкой зависимости между размером опухоли и выраженностью клинического синдрома не обнаружено. На разрезе опухоль, как правило, хорошо отграничена от окружающих тканей, консистенция ее может быть плотной или мягкой, а цвет варьирует от серо-белого до темно-красного. Опухоли красного цвета, расположенные вне поджелудочной железы, иногда принимают за добавочную селезенку.
Клиника
Клинические проявления органического гиперинсулинизма могут быть обусловлены не только гормонально-активной инсулино-мой, но также гиперплазией р-клеток островков Лангерганса (встречается в -5% наблюдений) и незидиобластозом - гиперплазией недифференцированных (эмбриональных) островковых клеток, обладающих полигормональной секрецией. Диффузно или локально гиперплазированные клетки при незидиобластозе, чаще встречающемся в детском возрасте, кроме инсулина могут секретировать глюкагон, гастрин, панкреатический полипептид.
Поджелудочная железа условно здорового человека секретирует 40—50 ЕД инсулина в сутки, не только регулирующего уровень глюкозы в крови (транспортировка через клеточные мембраны), но также влияющего на белковый и жировой обмен, на транспорт калия и аминокислот. По принципу обратной связи повышение концентрации глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Инсулин начинает выделяться при концентрации глюкозы натощак 4,0-5,0 ммоль/л, а наибольший его выброс наблюдается при уровне глюкозы 15,0-25,0 ммоль/л. У больных с инсулиномой повышенная секреция инсулина обусловлена избыточным его синтезом автономно функционирующей опухолью, не прекращающей секрецию и при низком уровне глюкозы в крови. При этом продуцируется и большое количество проинсулина, в то время как секреция С-пептида очень мала.
Гиперинсулинемия приводит к повышенной утилизации гликогена в печени и мышцах. В кровь же поступает недостаточное количество глюкозы, в результате чего в первую очередь страдают клетки головного мозга вплоть до их гибели. В результате индуцированной эндогенным инсулином гипогликемии, недостаточного снабжения мозга глюкозой и кислородом происходит возбуждение симпатической нервной системы и увеличение содержания в крови катехоламинов. Клинически это проявляется частыми обмороками, слабостью, чувством тревоги, возбудимостью, тремором конечностей, тахикардией. Нейрогипогликемическая симптоматика включает также двоение в глазах, расстройство сознания, дезориентацию в пространстве и времени, нарушение речи, эпилептиформные приступы, неадекватное поведение, нарушение памяти, снижение остроты зрения, парестезии, развитие судорог и комы в тяжелых случаях. У 60-70% пациентов отмечается повышение массы тела вплоть до выраженного ожирения, что вызвано постоянным чувством голода и необходимостью частого приема пищи.
Запоздалая диагностика органического гиперинсулинизма обусловлена не столько часто «смазанной» клинической картиной, особенно при мультигормональной опухоли, сколько недостаточной осведомленностью широкого круга клиницистов о проявлениях болезни и в связи с этим симптоматическим подходом к лечению. Поэтому значительная, если не большая, часть больных гипогликемической болезнью прежде чем оказаться на приеме у эндокринолога, длительно лечится у невропатолога или психиатра.
Диагностика
Диагностика органического гиперинсулинизма основывается на триаде характерных проявлений, описанных в 1944 г. Уипплом:
— развитие приступов спонтанной гипогликемии вплоть до потери сознания, натощак или после физической нагрузки;
— снижение во время приступов содержания глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л;
— исчезновение приступа после внутривенного введения раствора глюкозы или перорального приема сахара.
В этой связи в качестве основного диагностического критерия, используемого с целью клинической верификации органического гиперинсулинизма, применяется проба с голоданием (ПсГ). В условиях этой пробы (разрешают пить только воду или чай без сахара) у большинства больных гипогликемия развивается в течение первых суток от начала голодания. Однако в некоторых наблюдениях приступ гипогликемии возникает в более поздние сроки, в связи с чем стандартом продолжительности проведения ПсГ признается 72 ч (при условии, если гипогликемия не разовьется раньше). В период проведения пробы наряду с регистрацией клинических проявлений необходимо периодическое определение глюкозы крови (гликемический профиль), иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида. Развитие гипогликемической комы со снижением уровня глюкозы свидетельствует об органическом характере гиперинсулинизма. При наличии инсулиномы (или других перечисленных выше органических изменений поджелудочной железы), как правило, регистрируется:
— снижение уровня глюкозы в крови ниже 2,2 ммоль/л;
— высокое содержание инсулина в плазме;
— повышение уровня проинсулина и С-пептида в крови;
— повышение инсулин/глюкозного индекса более 1,0;
— положительная проба с толбутамидом (толбутамид стимулирует синтез и высвобождение инсулина из островковых клеток, что приводит к повышению уровня инсулина и снижению уровня глюкозы). При проведении пробы внутривенно вводят 1 г толбутамида, затем определяют содержание глюкозы в крови натощак каждые 30 минут в течение 2 ч. У здоровых людей содержание глюкозы в крови после внутривенного введения препарата снижается на 30—50%, а через 30—60 мин возвращается к исходному уровню. При инсулиноме уровень гликемии за первый час снижается более чем на 50% и появляются клинические признаки гипогликемии, а уровень ИРИ повышается более чем в полтора раза;
— положительная проба с лейцином (внутривенное введение 150 мг лейцина на 1 кг массы у здорового человека не влияет на содержание глюкозы и ИРИ. У половины же пациентов с органическим гиперинсулинизмом обнаруживается резкое повышение уровня инсулина и снижение содержания глюкозы).
После клинико-лабораторной верификации органического гиперинсулинизма проводится дифференциальная диагностика его вариантов, для чего используются:
— РКТ — позволяет выявить инсулиному не более чем у 50% больных, а при диаметре опухоли менее 1,0 см — у 25%;
— МРТ, спиральная РКТ и эндоскопическое УЗИ поджелудочной железы -выявляют опухоль у 80-90% больных;
— суперселективная ангиография поджелудочной железы (исследование ветвей чревного ствола и верхней брыжеечной артерии) в сочетании с забором проб крови из ветвей воротной вены до и после стимуляции кальцием для определения в ней ИРИ - помогают уточнить локализацию инсулиномы и дифференцировать ее с гиперплазией -клеток ~ у 100% больных.
На ангиограммах инсулинома определяется как образование с наличием мелких патологических сосудов и несколько более интенсивным накоплением контрастного вещества по сравнению с окружающей паренхимой поджелудочной железы. Процедура забора проб крови для определения ИРИ и С-пептида выполняется одновременно с проведением селективной артериографии поджелудочной железы. После выполнения каждой селективной ангиограммы в соответствующую артерию вводят 10% раствор глюконата кальция, разведенного в 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, из расчета 0,025 мг кальция на 1 кг массы тела больного. Пробы крови для определения иммунореактивного инсулина в объеме 5 мл берут из правой печеночной вены через предварительно установленный катетер через 30, 60 и 120 с после введения кальция. Максимальный подъем уровня иммунореактивного инсулина после введения кальция в сосуд, питающий опухоль, происходит обычно на 30-й или 60-й с.
Лечение
Радикальное лечение органического гиперинсулинизма - и, в первую очередь, инсулиномы — хирургическое. В качестве хирургического доступа отдают предпочтение срединной или поперечной лапаротомии. После вскрытия брюшной полости осуществляют тщательную ревизию всех ее отделов для исключения метастазов опухоли, прежде всего в печень и забрюшинные лимфатические узлы. Для осмотра поджелудочной железы широко рассекают желудочно-ободочную связку, мобилизуют двенадцатиперстную кишку вместе с головкой железы по Кохеру. При подозрении на инсулиному в проксимальной части железы ее мобилизуют до тех пор, пока не будет хорошо видна задняя поверхность головки органа. После этого производят детальную бимануальную пальпацию органа. Поиск инсулиномы облегчает применение интраоперационного УЗИ. Если в головке опухоль не обнаружена или ее локализация предполагается в дистальной части поджелудочной железы, рассекают брюшину по верхнему и нижнему краям органа для выделения тела и хвоста из забрюшинного пространства. После мобилизации осуществляют те же манипуляции (пальпация, УЗИ), что и при обследовании головки.
Операцией выбора при инсулиноме является энуклеация опухоли. Дистальная резекция поджелудочной железы показана, по мнению А.В.Егорова с соавт. (2001), в следующих ситуациях:
- расположение опухоли в глубине ткани железы, когда энуклеация может привести к значительной ее травматизации;
- прохождение селезеночных сосудов и главного панкреатического протока в непосредственной близости от новообразования;
— гиперплазия эндокринных клеток и микроаденоматоз.
Если лимфатические узлы, прилегающие к опухоли, уплотнены и увеличены, а сама опухоль визуально и пальпаторно напоминает злокачественную (плотная с инфильтративным ростом), в зависимости от ее локализации выполняют панкреатодуоденальную (ПДР) или дистальную резекцию поджелудочной железы. В отдельных наблюдениях решается вопрос о тотальной панкреатэктомии с лимфодиссекцией.
ПДР предполагает резекцию головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки, нижней трети желудка, дистального отдела общего желчного протока и окружающей клетчатки с лимфатическими узлами.
При локализации опухоли в теле или хвосте поджелудочной железы целесообразна дистальная резекция органа с соблюдением правил абластики, с удалением большого сальника и регионарного лимфатического аппарата. Для этого вскрывают сальниковую сумку, мобилизуют большой сальник, дистальный отдел поджелудочной железы с окружающей ее клетчаткой и лимфатическими узлами и селезенку. После мобилизации удаляемого комплекса, отступя 4-5 см от опухоли, пересекают поперечно тело поджелудочной железы, изолированно перевязывают селезеночные сосуды. Главный панкреатический проток культи поджелудочной железы герметизируют кисетным швом, а кровоточащие сосуды на срезе железы обшивают тончайшими нитями.
При подтверждении доброкачественности опухоли во время интраоперационного морфологического исследования выполняют органосохраняющую операцию — умеренную по объему дистальную резекцию корпорокаудального отдела поджелудочной железы с сохранением селезенки. Для этого осторожно отделяют селезеночные сосуды от задневерхней поверхности железы. После отделения от магистральных сосудов железу резецируют и обрабатывают обычным описанным выше способом.
При проведении операции без убедительных дооперационных указаний (по данным визуализирующих исследований) о локализации опухоли поджелудочной железы и отсутствии при ревизии визуальных и пальпаторных данных о ее наличии необходимо выполнить интраоперационное УЗИ. Отрицательные результаты последнего обосновывают выполнение срочного морфологического исследования биоптата ткани поджелудочной железы. Если выявляется клеточная гиперплазия или аденоматоз, показана резекция тела и хвоста поджелудочной железы с оставлением головки и крючковидного отростка. При остающемся после операции клинико-лабораторном синдроме гипогликемии и отсутствии данных, подтверждающих внепанкреатическую опухоль, решается вопрос о тотальной панкреатэктомии.
Если обнаруженная опухоль поджелудочной железы нерезектабельна, показано медикаментозное лечение сандостатином или диа-зоксидом, которые подавляют секрецию инсулина и снижают тяжесть гипогликемии. Определенным эффектом в этом плане обладают также глюкокортикоиды, уменьшающие выраженность гипогликемии за счет контринсулярного эффекта.