Одним из крупнейших культурных, политических и общественных явлений ХУШ века было издание многотомной «Энциклопедии, или Толкового словаря наук, искусств и ремесел» (1751 – 1780), которая сыграла огромную роль в разработке и распространении просветительских идей. Дидро возглавил руководство этим изданием, которое, по его словам, должно было «изобразить общую картину усилий человеческого ума во всех областях знания и во все времена».
Работа над «Энциклопедией» продолжалась более 20 лет, к ней Дидро смог привлечь самых передовых ученых, ремесленников и философов того времени, сам стал автором множества статей. Французских просветителей, принявших участие в ее издании, в дальнейшем стали именовать «энциклопедистами». В ходе работы над этим колоссальным трудом пришлось преодолевать много трудностей как научного, мировоззренческого, так и организационного характера. Но, несмотря на все проблемы, Дидро и его единомышленникам удалось добиться издания «редчайшего из существующих памятников человеческого ума».
После окончания работы над «Энциклопедией» с осени 1773 года Дидро, уступая настойчивым приглашениям Екатерины II, несколько месяцев провел в Петербурге. В течение этого времени философ ежедневно вел двухчасовые беседы с императрицей, настаивая на насущных социально-экономических преобразованиях в России, но до практической реализации этих советов дело тогда так и не дошло.