В теории познания Монтень отводит центральное место принципу скептицизма и сомнения, возрождая философскую традицию рассмотрения сомнения как одной из предпосылок достижения истинного знания. Подвергнув критике схоластику и теологию за забвение этого принципа, Монтень считает, что «новая философия» должна быть основана на скептицизме – то есть на стремлении все проверить, все подвергнуть самостоятельной оценке разума, не доверяясь никаким догмам и общепринятым положениям. И чем более традиционны эти положения, тем больше они нуждаются в проверке, так как раньше в них никто не сомневался.
Обоснованию скептицизма у Монтеня посвящена специальная XII глава 2-ой книги «Опытов», которая называется «Апология Раймонда Себона». Этот испанский теолог XV века пытался обосновать истины католической веры естественным, рациональным путем, а не доводами Священного писания. Монтень приходит к выводу, что своей цели он не мог достигнуть, так как разум не может дать нам убедительные и неоспоримые доказательства истин веры, но иного пути познания, кроме деятельности разума, у нас нет. Философ утверждает, что не существует также сверхразумных или внеразумных (интуиция, сон, религиозный, мистический экстаз) доказательств божественных истин, так как и они в конечном счете связаны с человеческим разумом. А иного орудия познания у человека нет.
Монтень задается вопросом, как же разум, признанный непригодным в качестве орудия познания бога, окажется состоятельным в процессе познания мира? Пытаясь ответить на него, автор «Опытов» предлагает использовать скептицизм для проверки всех человеческих знаний, и утверждает, что разум должен подвергнуть анализу сам себя. В этом суть знаменитого сомнения Монтеня, направленного на достижение достоверности наших знаний о мире.
Сомнению подвергается прежде всего знание существующее, наличное, именно оно подлежит контролю разума. Это связано с тем, что общепринятое знание никогда не проверяют, «никогда не добираются до основания, где коренится ошибка или слабое место», а «уверенность в несомненности есть вернейший показатель неразумия и крайней недостоверности».
Сомнение в изначальной достоверности знания есть изначальное «незнание», которое устанавливает ограниченность знаний о мире до тех пор, пока они не прошли строгой критической проверки разума. Это говорит о том, что в наших повседневных знаниях существует много предрассудков и непроверенных положений, к которым и необходимо относиться с сомнением. Незнание есть, таким образом, не отказ от разумного познания, а его предпосылка: только признав свое незнание, мы можем что-то познать, отбросив предвзятые и принятые на веру представления.
В то же время незнание у Монтеня есть также итог познания мира, который нельзя воспринимать как данность и как совершенный конечный результат. Он пишет: «В начале всякой философии лежит удивление, ее развитием является исследование, ее концом незнание». Констатируя ограниченность, несовершенство нашего знания на каждом конкретном этапе познания, Монтень приходит к выводу, что познание – это процесс, а процесс познания бесконечен.