В отношении религии Гольбах занимал непримиримую атеистическую позицию. Причиной существования религиозных предрассудков он считал невежество, неумение понять природу, исходя из ее собственных внутренних причин: «…теологи сочинили субстанцию, совершенно отличную от тела человека, и приписали ей все свои мысли, сделав тело совершенно излишним… сделав бога посредником, связующим звеном между душой и телом».
Но если незнание природы породило богов, то просвещение должно их уничтожить. По мере просвещения рассеиваются людские страхи перед всевышним, поскольку «просвещенный человек перестает быть суеверным». А церковникам следовало бы понять, «что тот невыразимый интеллект, которому приписывают управление миром, но ни существования, ни качеств которого не могут засвидетельствовать наши чувства, является вымышленным существом». На основе философского учения о единстве материи и движения Гольбах опровергал не только традиционно-религиозные представления о боге-творце, но и деистическое учение о «первом толчке». Гольбах критиковал и религиозное учение о «бессмертии души». Критика Гольбахом религии выражалась в едких памфлетах, которые ему нередко приходилось издавать анонимно и за пределами Франции.